Enzima de conversie a angiotensinei

Enzima de conversie a angiotensinei (EC 3.4.15.1), abreviată ECA, este o componentă centrală a sistemului renină–angiotensină (SRA), care controlează tensiunea prin reglarea volumului de fluide din organism. Aceasta convertește hormonul angiotensină I în varianta activ vasoconstrictoare angiotensină II. Prin urmare, ECA crește în mod indirect tensiunea arterială prin provocarea constricției vaselor de sânge. Inhibitorii ECA sunt utilizați pe scară largă ca medicamente farmaceutice pentru tratamentul bolilor cardiovasculare.

ACE
PDB 1o86 EBI.jpg
Structuri disponibile
PDBCăutare Ortholog: PDBe RCSB
Identificatori
AliasACE, Enzima de conversie a angiotensinei |
Identificări externeOMIM: 106180 MGI: 87874 HomoloGene: 37351 GeneCards: ACE
Localizarea genei (om)
Cromozomul uman 17
Cro.Cromozomul uman 17[1]
Cromozomul uman 17
Localizarea genomică a ACE
Localizarea genomică a ACE
Bandă17q23.3Start63,477,061 pb[1]
Final63,498,380 pb[1]
Modelul de exprimare ARN
PBB GE ACE 209749 s at fs.png
Mai multe date de referință pentru exprimare
Ortologi
SpecieOmȘoarece
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_009598
NM_207624
NM_001281819

RefSeq (proteine)

NP_001268748
NP_033728
NP_997507

Localizare (UCSC)Chr 17: 63.48 – 63.5 Mbn/a
Căutare PubMed[2][3]
Wikidata
Vedeți/Editați OmVedeți/Editați Șoarece
Mecanismul catalitic propus al ECA

Enzima a fost descoperită de către Leonard T. Skeggs Jr. în 1956[4]. Aceasta este situată în principal în capilarele din plămâni, dar poate fi, de asemenea, găsită în și celule endoteliale și renale epiteliale[5].

Alte funcții mai puțin cunoscute ale ECA sunt degradarea bradikininei[6] și beta-amiloidului[7].

NomenclaturăModificare

ECA mai este cunoscută și sub alte nume:

  • dipeptidil carboxipeptidază I
  • peptidază P
  • dipeptid hidrolază
  • peptidil dipeptidază
  • kininază II
  • enzima de conversie a angiotensinei I
  • carboxicatepsină
  • dipeptidil carboxipeptidază
  • peptidil-dipeptid hidrolază
  • peptidildipeptid hidrolază
  • peptidil dipeptidază-4
  • PDH
  • peptidil dipeptid hidrolază
  • DCP

FuncțieModificare

 
Diagramă anatomică a sistemului renină–angiotensină, arătând rolul ECA la nivelul plămânilor[8]

ECA hidrolizează peptidele prin îndepărtarea unei dipeptide din C-terminus. De asemenea, converteștedecapeptida inactivă angiotensina I în octapeptida angiotensină II prin eliminarea dipeptidei His-Leu[9].

Angiotensina II este un puternic vasoconstrictor într-o manieră dependentă de concentrație a substratului[10]. Angiotensina II se leagă de receptorul de tip 1 al angiotensinei II (AT1), care declanșează o serie de acțiuni ce duc la vasoconstricție și, prin urmare, creșterea tensiunii arteriale.

ECA este, de asemenea, parte din sistemul kinină-kalicreină în care se degradează bradikinina, un puternic vasodilatator, și alte peptide vasoactive[11].

Kininaza II este aceeași moelculă ca enzima de conversie a angiotensinei. Astfel, aceeași enzimă (ECA), care generează un vasoconstrictor (ANG II) distruge și vasodilatatoarele (bradikinina)[8].

MecanismModificare

ECA este o metaloenzimă pe bază de zinc[12]. Ionul de zinc este esențial pentru activitatea sa, deoarece participă direct în cataliza hidrolizei peptidelor. Prin urmare, ECA poate fi inhibată de agenți de chelare a metalelor[13].

S-a dovedit că reziduul E384 are funcție dublă. Întâi acționează ca o bază generală pentru a activa apa ca nucleofil. Apoi acționează ca un acid general pentru scindarea legăturii C-N[14].

Funcția ionului de clor este foarte complexă și este încă dezbătută. Activarea anionică de către clor este o trăsătură specifică a ECA[15]. A fost determinat experimental că activarea hidrolizei de către clor este foarte dependentă de substrat. În timp ce crește rata de hidroliză, de exemplu Hip-His-Leu, inhibă hidroliza altor substraturi, cum ar fi Hip-Ala-Pro[14]. În condiții fiziologice, enzima ajunge la aproximativ 60% din valoarea maximă de activitate față de angiotensină I, în timp ce atinge întreagul potențial de activitate față de bradikinină. Prin urmare, se presupune că funcția anionului de activare din ECA oferă specificitate înaltă față de substrat. Alte teorii propun că ionul de clor ar putea pur și simplu stabiliza structura de ansamblu a enzimei.

Relevanță în boliModificare

 
ECA în complex cu inhibitorul lisinopril, cationul de zinc colorat în gri, anionul de clor colorat în galben. Bazat pe imaginea PyMOL a PPB 1o86. Imaginea arată că lisinoprilul este un inhibitor competitiv, deoarece are o structură similară cu angiotensina I și se leagă la locusul activ al ACE.

Inhibitorii ECA sunt utilizați pe scară largă ca medicamente în tratamentul unor afecțiuni precum hipertensiune arterială, insuficiență cardiacă, nefropatia diabetică și diabet zaharat de tip 2.

Inhibitorii ECA inhibă ECA competitiv[16]. Această acțiune duce la scăderea producției de angiotensină II și scăderea metabolismului bradikininei, ceea ce duce la dilatarea sistematică a arterelor și venelor și o scădere a tensiunii arteriale. În plus, inhibarea angiotensinei II diminuează secreția aldosteronului mediat de angiotensină II din cortexul suprarenal, ceea ce duce la o scădere a reabsorbției de apă și sodiu și o reducere a volumului extracelular[17].

Efectul ECA asupra bolii Alzheimer este încă extrem de dezbătut. La pacienții cu Alzheimer se observă, de obicei, niveluri mai mari de ECA în creier. Unele studii sugerează că inhibitorii ECA care sunt capabili să treacă bariera sânge-creier ar putea spori activitatea enzimelor care degradează peptida beta-amiloid, precum neprilisină, rezultând într-un ritm de dezvoltare mai lent a bolii Alzheimer[18]. Cercetări mai recente sugerează că inhibitorii ECA pot reduce riscul de boala Alzheimer în absența alelelor apolipoproteina E4 (ApoE4), dar nu au nici un efect asupra transportatorilor de ApoE4[19]. O altă ipoteză mai recentă susține că nivelurile mai ridicate de ECA pot preveni boala Alzheimer. Se presupune că ECA poate degrada beta-amiloidul în vasele de sânge din creier și, prin urmare, ajuta la prevenirea avansării bolii[20].

PatologieModificare

Influența asupra performanței sportiveModificare

Studiile au arătat că diferite genotipuri ale enzimei de conversie a angiotensinei pot duce la diferite grade de influență asupra performanțelor atletice. Polimorfismul I/D al ECA constă fie într-o inserție (I) sau absența (D) a unei secvențe de alanină în intronul 16 al genei[21]. Indivizii care au alela I au, de obicei, niveluri mai mici de ECA, în timp ce indivizii care au alela D au niveluri mai mari de ECA.

Indivizii purtători de alela D au un nivel mai mare de ECA, care determină niveluri mai mari de angiotensină II. În timpul exercițiilor fizice, tensiunea purtătorilor alelei D va crește mai repede decât în cazul purtătorilor de alela I. Acest lucru duce la un ritm cardiac maxim și absorbție maximă a oxigenului (VO2max) scăzute. Prin urmare, purtătorii de alela D au un procent mai mare cu 10% de a dezvolta boli cardiovasculare. În plus, alela D este asociată cu o creștere mai mare a ventriculului stâng ca răspuns la antrenament comparativ cu alela I[22]. Pe de cealaltă parte, alela I demonstrează de obicei valori crescute a ritmului cardiac maxim datorat scăderii nivelului de ECA, niveluri maxime mai mari de absorbție a oxigenului și, prin urmare, demonstrează o rezistență îmbunătățită.

Alela I a fost observată mai frecvent în elita alergătorilor de distanță, vâslași și bicicliști. Printre înotătorii de distanță scurtă apare mai des alela D, deoarece disciplina lor se bazează mai mult pe forță decât rezistență[23][24].

Vezi șiModificare

NoteModificare

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl ediția 89: ENSG00000159640 - Ensembl, mai 2017
  2. ^ „Referința PubMed pentru om:”. 
  3. ^ „Referința PubMed pentru șoarece:”. 
  4. ^ „The preparation and function of the hypertensin-converting enzyme”. The Journal of Experimental Medicine. 103 (3): 295–9. . doi:10.1084/jem.103.3.295. PMC 2136590 . PMID 13295487. 
  5. ^ Kierszenbaum, Abraham L. (). Histology and cell biology: an introduction to pathology. Mosby Elsevier. ISBN 978-0-323-04527-8. 
  6. ^ Fillardi, P.P. (). ACEi and ARBS in Hypertension and Heart Failure. Volume 5. Switzerland: Springer International Publishing. pp. 10–13. ISBN 978-3-319-09787-9. 
  7. ^ „Amyloid beta-protein is degraded by cellular angiotensin-converting enzyme (ACE) and elevated by an ACE inhibitor”. The Journal of Biological Chemistry. 280 (45): 37644–50. . doi:10.1074/jbc.M508460200. PMC 2409196 . PMID 16154999. 
  8. ^ a b Boulpaep, Emile L.; Boron, Walter F. (). „Integration of Salt and Water Balance”. Medical Physiology: a Cellular and Molecular Approach. Philadelphia, Pa.: Elsevier Saunders. pp. 866–867. ISBN 978-1-4160-2328-9. 
  9. ^ „The angiotensin converting enzyme (ACE)”. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. Renin–Angiotensin Systems: State of the Art. 35 (6): 769–73. . doi:10.1016/S1357-2725(02)00309-6. PMID 12676162. 
  10. ^ „An assay for angiotensin-converting enzyme using capillary zone electrophoresis”. Analytical Biochemistry. 280 (2): 286–90. mai 2000. doi:10.1006/abio.2000.4535. PMID 10790312. 
  11. ^ „ACE Inhibition and Bradykinin-Mediated Renal Vascular Responses: EDHF Involvement”. Hypertension. 43 (3): 533–5. . doi:10.1161/01.HYP.0000118054.86193.ce. PMID 14757781. 
  12. ^ „Angiotensin Converting Enzyme 2 Metabolizes and Partially Inactivates Pyrapelin-13 and Apelin-17: Physiological Effects in the Cardiovascular System”. Hypertension. 68 (2): 365–77. mai 2016. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.06892. PMID 27217402. 
  13. ^ „The functional role of zinc in angiotensin converting enzyme: implications for the enzyme mechanism”. Journal of Inorganic Biochemistry. 24 (3): 183–98. . doi:10.1016/0162-0134(85)85002-9. PMID 2995578. 
  14. ^ a b „Catalytic mechanism of angiotensin-converting enzyme and effects of the chloride ion”. The Journal of Physical Chemistry B. 117 (22): 6635–45. . doi:10.1021/jp400974n. PMID 23672666. 
  15. ^ „The catalytic mechanism of angiotensin converting enzyme”. Clinical and Experimental Hypertension, Part A. 5 (7–8): 1263–75. . doi:10.3109/10641968309048856. PMID 6315268. 
  16. ^ „Angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors” (PDF). British Hypertension Society. Arhivat din original (PDF) la . 
  17. ^ Klabunde RE. „ACE-inhibitors”. Cardiovascular Pharmacology Concepts. cvpharmacology.com. Accesat în . 
  18. ^ Brooks, Linda (). „The Importance of Treating the Blood Pressure: ACE Inhibitors May Slow Alzheimer's Disease”. Medscape. Medscape Cardiology. 
  19. ^ „Angiotensin converting enzyme inhibitors and the reduced risk of Alzheimer's disease in the absence of apolipoprotein E4 allele”. Journal of Alzheimer's Disease. 37 (2): 421–8. . doi:10.3233/JAD-130716. PMC 3972060 . PMID 23948883. 
  20. ^ „ACE Enzyme May Enhance Immune Responses And Prevent Alzheimer's”. Science 2.0. Accesat în . 
  21. ^ „Keeping pace with ACE: are ACE inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists potential doping agents?”. Sports Medicine. 38 (12): 1065–79. . doi:10.2165/00007256-200838120-00008. PMID 19026021. 
  22. ^ „Association of angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism with change in left ventricular mass in response to physical training”. Circulation. 96 (3): 741–7. . doi:10.1161/01.CIR.96.3.741. PMID 9264477. 
  23. ^ „Kardiale Anpassung an Körperliches Training” [The cardiac response to physical training] (PDF). Deutsche Zeitschrift für Sportmednizin (în German). Jahrgang 52 (3): 86–92. . 
  24. ^ „Association between ACE D allele and elite short distance swimming”. European Journal of Applied Physiology. 106 (6): 785–90. . doi:10.1007/s00421-009-1080-z. PMID 19458960.