Fibrodisplazia osificantă progresivă
Acest articol necesită referințe suplimentare pentru verificare. Vă rugăm ajutați la îmbunătățirea articolului prin adăugarea de surse de încredere. Materialele fără referințe vor fi marcate ca atare și eventual șterse. |
Fibrodisplazia osificantă progresivă | |
Specialitate | reumatologie |
---|---|
Clasificare și resurse externe | |
ICD-11 | |
ICD-9-CM | 728.11[1] |
OMIM | 135100 |
DiseasesDB | 8732 |
Modifică date / text |
Fibrodisplazia osificantă progresivă (în engleză Fibrodysplasia ossificans progressiva, prescurtat FOP)[2] cunoscută și sub denumirea de boala Münchmeyer sau anterior miozită osificantă progresivă, este o boală rară a țesutului conjunctiv în care țesutul fibros (precum mușchii, tendoanele și ligamentele) se transformă în țesut osos (osificare). Este singura afecțiune medicală cunoscută în care un sistem de organe se transformă în altul,[3] fiind severă și invalidantă, fără tratament cunoscut.
FOP este cauzată de o mutație a genei ACVR1(d), care afectează mecanismul de reparare al organismului, provocând osificarea țesutului fibros fie spontan, fie după traume minore. Chiar și leziuni minore pot duce la fuziuni permanente ale articulațiilor, pe măsură ce țesutul muscular deteriorat este înlocuit de os nou (osificare heterotopică), formând treptat un schelet secundar și limitând progresiv capacitatea de mișcare. Osul format este identic cu cel „normal”, dar se dezvoltă în locații improprii, iar boala poate duce și la degradarea articulațiilor, independent de osificare.[4]
Îndepărtarea chirurgicală a osului nou nu este recomandată, deoarece organismul „repară” zona afectată cu și mai mult os. În timp, boala poate duce la imobilizare completă, de aici și denumirea populară de „boala omului de piatră”.[5]
Semne și simptome
modificareCopiii născuți cu FOP prezintă adesea malformații ale degetelor mari de la picioare, precum lipsa unei articulații sau prezența unei umflături vizibile.[6] Primul „episod acut” al bolii apare de obicei înainte de vârsta de 10 ani,[6] iar creșterea osoasă progresează de la partea superioară a corpului în jos.[7] Osificarea începe de obicei în regiunile dorsale, axiale, craniene și proximale, avansând ulterior spre zonele ventrale, apendiculare, caudale și distale,[8] deși ordinea poate varia în urma episoadelor traumatice. Episodul acut poate duce la pierderea mobilității articulațiilor, limitând alimentația și vorbirea dacă este afectată mandibula. Creșterea osoasă suplimentară în jurul cutiei toracice poate cauza complicații respiratorii prin restricționarea expansiunii plămânilor.[8]
Datorită rarității sale (1 din 2 milioane de oameni), boala poate fi diagnosticată greșit ca fibroză sau cancer, biopsiile putând agrava osificarea. Identificarea malformațiilor de la degetele mari poate facilita diagnosticarea corectă.[9]
Cauze
modificareFOP este determinată de o alelă autozomală dominantă pe cromozomul 2q23-24,[10] care are expresivitate variabilă, dar penetranță completă. Majoritatea cazurilor apar din mutații spontane. Mutația specifică în gena ACVR1(d) (cunoscută și sub denumirea de kinază asemănătoare activinei 2 sau ALK2)[11] constă în substituția codonului 206 de la arginină la histidină.[12] Această modificare provoacă activarea anormală a receptorului ACVR1, ceea ce determină transformarea țesutului conjunctiv și muscular în os.[13][14]
Genetică
modificareFibrodisplazia osificantă progresivă (FOP) este o tulburare genetică rară, transmisă autozomal dominant. În cazul unui părinte afectat heterozigot și al unui părinte neafectat, probabilitatea ca un copil să fie afectat este de 50%. În cazuri rare, doi indivizi neafectați pot avea un copil afectat, ca urmare a unei noi mutații. Totuși, indivizii cu FOP pot produce copii neafectați în funcție de moștenirea alelelor implicate. În prezent, nu este raportată o formă homozigotă dominantă a FOP, iar afecțiunea apare în general doar la heterozigoți.[15]
Proteina care cauzează osificarea este de obicei dezactivată de o proteină inhibitorie după dezvoltarea scheletului fetal. La pacienții cu FOP, această proteină rămâne activă și provoacă osificarea anormală a țesuturilor. În caz de leziuni sau creștere, celulele țesutului conjunctiv sau muscular exprimă greșit o enzimă asociată formării osoase, iar apoptoza (moartea celulară controlată) eliberează proteine morfogenetice osoase (BMP4) în exces. Aceste BMP4 stimulează formarea unor structuri osoase independente de scheletul normal, dar care se pot fuziona cu acesta.[16] Totuși, anumite structuri, inclusiv diafragma, limba, mușchii extraoculari, mușchiul cardiac și mușchii netezi, sunt cruțate de acest proces.[8][17]
Gena ACVR1(d), care codifică un receptor pentru proteina morfogenetică osoasă (BMP), este mutată în FOP. Mutația tipică, R202H, reduce eficacitatea inhibitorului FKBP1A(d) în blocarea activării receptorului ACVR1.[18] Ca urmare, receptorul este activat continuu, chiar și fără legarea de ligandul său, ducând la osificare excesivă și fuziunea articulațiilor.[19] Alte mutații în ACVR1 au efecte similare asupra activității receptorului.[20]
Majoritatea cazurilor de FOP sunt cauzate de o mutație spontană, însă există și cazuri moștenite de la părinți afectați.[19]
Diagnostic
modificareFOP poate fi diagnosticată prin radiografii, iar diagnosticarea timpurie este esențială pentru a evita investigațiile invazive, cum ar fi biopsiile, care pot agrava boala. Biopsiile sau injecțiile intramusculare pot stimula progresia bolii prin inflamație, de aceea radiologia este metoda preferată. Din cauza rarității bolii, aceasta este adesea diagnosticată greșit ca fiind cancer sau alte afecțiuni, ceea ce poate duce la biopsii inutile și dăunătoare.[21]
Niveluri ridicate de fosfatază alcalină și fosfatază alcalină specifică osului[22] pot fi întâlnite la pacienții cu FOP. Un alt semn distinctiv este scurtarea degetului mare de la picior, cu malformații la nivelul metatarsului distal, prima falangă și/sau articulația interfalangiană.[23]
Tratament
modificareDeși FOP rămâne fără un tratament curativ, un progres promițător este reprezentat de medicamentul aprobat, Sohonos (palovaroten).[24] Îndepărtarea chirurgicală a osului format poate duce la creșterea explozivă a osului nou în locurile afectate.[25] În timpul anesteziei, pacienții cu FOP pot întâmpina dificultăți la intubare, prezenta boli pulmonare restrictive și modificări ale sistemul electric cardiac.[26] Este recomandată evitarea activităților care cresc riscul de cădere sau de leziuni ale țesuturilor moi, deoarece chiar și traumele minore pot duce la osificare heterotopică.[27]
Nu există tratamente curative eficiente pentru FOP, însă medicamente antiinflamatoare pot fi utilizate pentru a gestiona inflamația în episoadele acute sau în urma leziunilor musculare. Chirurgia nu este recomandată, deoarece poate declanșa formarea rapidă de os în locurile de incizie sau de sutură. Totuși, intervențiile chirurgicale salvatoare de viață pot fi luate în considerare, dar este esențială implicarea unui specialist FOP. Eliberarea chirurgicală a contracturilor articulare este de obicei nereușită și implică riscul osificării heterotopice.[28]
Epidemiologie
modificarePână în 2017, aproximativ 800 de cazuri de FOP au fost confirmate la nivel mondial, făcând ca această afecțiune să fie una dintre cele mai rare boli cunoscute,[29] cu o incidență estimată de 0,5 cazuri la un milion de persoane, afectând toate etniile.[29]
Istorie
modificarePrimele rapoarte medicale despre FOP datează din 1692, de la Dr. Guy Patin(d) în 1692.[30] Afecțiunea a fost inițial denumită myositis ossificans progressiva, deoarece se credea că inflamația musculară (miozita) ducea la formarea de os.[29] Redenumirea în FOP a fost realizată de Victor A. McKusick(d) în 1970, după descoperirea că și alte țesuturi moi, cum ar fi ligamentele, erau afectate.[29]
Cel mai cunoscut caz de FOP este al lui Harry Eastlack(d) (1933–1973). Osificarea sa a început la vârsta de 10 ani, iar până la moartea sa din cauza pneumoniei, corpul său se osificase aproape complet, rămânând capabil să își miște doar buzele. Eastlack și-a donat scheletul științei, iar acesta este acum expus la Mütter Museum din Philadelphia. Un alt caz cunoscut este cel al lui Carol Orzel(d), a cărei schelet se află de asemenea în muzeu, alături de cel al lui Eastlack.[31][32][33]
Cercetare
modificareStudii clinice anterioare, folosind izotretinoina, etidronatul combinat cu corticosteroizi și maleatul de perhexilină, nu au demonstrat eficacitate, deși variabilitatea bolii și prevalența scăzută a cazurilor introduc o anumită incertitudine.[39]
Un număr mic de companii farmaceutice investighează tratamente pentru FOP. În 2015, FDA (FDA), a acordat statutul de medicament orfan companiei La Jolla Pharmaceuticals pentru doi compuși inhibitori ai kinazei proteice proiectați pentru a bloca ACVR1 (ALK2). În același an, Clementia Pharmaceuticals a lansat un studiu clinic de fază II pentru palovaroten, un agonist al receptorului gamma pentru acidul retinoic, demonstrat în studiile preclinice că poate bloca formarea osului anormal.[40]
În 2015, Regeneron(d) a descoperit că activarea receptorului ACVR1 implică activina A, iar în 2017 a desfășurat un studiu de fază 2 la pacienții cu FOP folosind anticorpul REGN 2477(d).[41]
O altă strategie investigată implică interferența ARN specifică alelelor, care ar viza degradarea ARNm mutant, păstrând exprimarea genei ACVR1 normale.[42]
Studiile asupra celulelor progenitoare fibro/adipogene (FAP) au arătat că acestea ar putea contribui la formarea osului ectopic, declanșată de activina A, în mușchii și tendoanele șoarecilor cu mutația ACVR1(R206H), caracteristică FOP.[43]
În decembrie 2019, Ipsen(d) a suspendat parțial studiile clinice la copiii sub 14 ani din cauza rapoartelor de fuziune prematură a cartilajelor de creștere. Începând din 2021, saracatinib a fost identificat ca potențial candidat terapeutic și este în studii clinice de fază III pentru inhibarea osificării heterotopice.[44]
Note
modificare- ^ Disease Ontology, accesat în
- ^ „Medical Definition of fibrodysplasia ossificans progressiva”. www.merriam-webster.com (în engleză). Accesat în .
- ^ Kaplan, Frederick S.; Shen, Qi; Lounev, Vitali; Seemann, Petra; Groppe, Jay; Katagiri, Takenobu; Pignolo, Robert J.; Shore, Eileen M. (). „Skeletal metamorphosis in fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP)”. Journal of Bone and Mineral Metabolism. 26 (6): 521–530. doi:10.1007/s00774-008-0879-8. PMC 3620015 . PMID 18979151.
- ^ Pinkowski, Jen (). „Here's what happens when your body tissues turn to bone”. National Geographic. Arhivat din original la .
- ^ Verma, Amit Kumar; Aga, Pallavi; Singh, Shailesh Kumar; Singh, Ragini (). „The stone man disease: fibrodysplasia ossificans progressiva: imaging revisited”. BMJ Case Reports. 2012: bcr2012006422. doi:10.1136/bcr-2012-006422. PMC 4543882 . PMID 22843760.
- ^ a b Kaplan, Frederick S.; Le Merrer, Martine; Glaser, David L.; Pignolo, Robert J.; Goldsby, Robert E.; Kitterman, Joseph A.; Groppe, Jay; Shore, Eileen M. (martie 2008). „Fibrodysplasia ossificans progressiva”. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 22 (1): 191–205. doi:10.1016/j.berh.2007.11.007. PMC 2424023 . PMID 18328989.
- ^ „Fibrodysplasia ossificans progressiva: MedlinePlus Genetics”. medlineplus.gov (în engleză). Accesat în .
- ^ a b c Kaplan, Frederick S.; Le Merrer, Martine; Glaser, David L.; Pignolo, Robert J.; Goldsby, Robert E.; Kitterman, Joseph A.; Groppe, Jay; Shore, Eileen M. (martie 2008). „Fibrodysplasia ossificans progressiva”. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 22 (1): 191–205. doi:10.1016/j.berh.2007.11.007. PMC 2424023 . PMID 18328989.
- ^ „Fibrodysplasia ossificans progressiva”. Lister Hill National Center for Biomedical Communications. Accesat în .
- ^ Shore, Eileen M; Xu, Meiqi; Feldman, George J; Fenstermacher, David A; Cho, Tae-Joon; Choi, In Ho; Connor, J Michael; Delai, Patricia; Glaser, David L (mai 2006). „A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva”. Nature Genetics. 38 (5): 525–527. doi:10.1038/ng1783. PMID 16642017.
- ^ Shore, Eileen M; Xu, Meiqi; Feldman, George J; Fenstermacher, David A; Cho, Tae-Joon; Choi, In Ho; Connor, J Michael; Delai, Patricia; Glaser, David L (mai 2006). „A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva”. Nature Genetics. 38 (5): 525–527. doi:10.1038/ng1783. PMID 16642017.
- ^ Hatsell, Sarah J.; Idone, Vincent; Wolken, Dana M. Alessi; Huang, Lily; Kim, Hyon J.; Wang, Lili; Wen, Xialing; Nannuru, Kalyan C.; Jimenez, Johanna (). „ACVR1 R206H receptor mutation causes fibrodysplasia ossificans progressiva by imparting responsiveness to activin A”. Science Translational Medicine. 7 (303): 303ra137. doi:10.1126/scitranslmed.aac4358. PMC 6164166 . PMID 26333933.
- ^ van Dinther, Maarten; Visser, Nils; de Gorter, David JJ; Doorn, Joyce; Goumans, Marie-José; de Boer, Jan; ten Dijke, Peter (). „ALK2 R206H Mutation Linked to Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Confers Constitutive Activity to the BMP Type I Receptor and Sensitizes Mesenchymal Cells to BMP-Induced Osteoblast Differentiation and Bone Formation”. Journal of Bone and Mineral Research. 25 (6): 091211115834058–35. doi:10.1359/jbmr.091110. PMID 19929436.
- ^ Lin, Shuxian; Svoboda, Kathy K. H.; Feng, Jian Q.; Jiang, Xinquan (). „The biological function of type I receptors of bone morphogenetic protein in bone”. Bone Research (în engleză). 4 (1): 16005. doi:10.1038/boneres.2016.5. ISSN 2095-6231. PMC 4820739 . PMID 27088043.
- ^ Cummings, Michael R. Human Heredity: Principles and Issues Cengage Learning, 2011, [2009]. p. 77
- ^ Shore, Eileen M.; Kaplan, Frederick S. (). „Insights from a Rare Genetic Disorder of Extra-Skeletal Bone Formation, Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)”. Bone. 43 (3): 427–443. doi:10.1016/j.bone.2008.05.013. PMC 2601573 . PMID 18590993.
- ^ Kierszenbaum, Abraham (). Histology and cell biology. New York: Mosby. ISBN 978-0-323-01639-1.
- ^ "AVCR1", Genetics Home Reference, U.S. National Library of Medicine, August 2007. Accessed February 18, 2014.
- ^ a b "Fibrodysplasia ossificans progressiva", Genetics Home Reference, U.S. National Library of Medicine, August 2007. Accessed February 18, 2014.
- ^ Petrie, KA; Lee, WH; Bullock, AN; Pointon, JJ; Smith, R; Russell, RG; Brown, MA; Wordsworth, BP; Triffitt, JT (). „Novel mutations in ACVR1 result in atypical features in two fibrodysplasia ossificans progressiva patients”. PLOS ONE. 4 (3): e5005. Bibcode:2009PLoSO...4.5005P. doi:10.1371/journal.pone.0005005. PMC 2658887 . PMID 19330033.
- ^ Yamin, Ghiam; Daghighi, Shadi; Mafee, Mahmood (). „Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) presenting as a rapidly growing non-calcified neck mass”. Journal of Radiology Case Reports. 15 (5): 10–16. doi:10.3941/jrcr.v15i5.4103. ISSN 1943-0922. PMC 8253151 . PMID 34276874.
- ^ Kitoh, Hiroshi; Achiwa, Masataka; Kaneko, Hiroshi; Mishima, Kenichi; Matsushita, Masaki; Kadono, Izumi; Horowitz, John D; Sallustio, Benedetta C; Ohno, Kinji (). „Perhexiline maleate in the treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva: an open-labeled clinical trial”. Orphanet Journal of Rare Diseases. 8 (1): 163. doi:10.1186/1750-1172-8-163. PMC 4015865 . PMID 24131551.
- ^ „Fibrodysplasia Ossificans Progressiva”. august 2020.
- ^ Research, Center for Drug Evaluation and (). „FDA approves first treatment for Fibrodysplasia Ossificans Progressiva”. FDA (în engleză).
- ^ American Academy of Orthopaedic Surgeons (mai 2006). „Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)”. orthoinfo.aaos.org. Arhivat din original la . Accesat în .
- ^ Newton, M.C.; Allen, P.W.; Ryan, D.C. (februarie 1990). „Fibrodysplasia Ossificans Progressiva”. British Journal of Anaesthesia. 64 (2): 246–250. doi:10.1093/bja/64.2.246. PMID 2317429.
- ^ „The Medical Management of Fibrodysplasia Ossificans Progressiva: Current Treatment Considerations” (PDF). International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association. ianuarie 2020.
- ^ Kaplan, Frederick S.; Le Merrer, Martine; Glaser, David L.; Pignolo, Robert J.; Goldsby, Robert; Kitterman, Joseph A.; Groppe, Jay; Shore, Eileen M. (martie 2008). „Fibrodysplasia ossificans progressiva”. Best Practice & Research. Clinical Rheumatology. 22 (1): 191–205. doi:10.1016/j.berh.2007.11.007. ISSN 1521-6942. PMC 2424023 . PMID 18328989.
- ^ a b c d e f Martelli, Anderson; Santos, Arnaldo Rodrigues (). „Cellular and morphological aspects of fibrodysplasia ossificans progressiva: Lessons of formation, repair, and bone bioengineering”. Organogenesis. 10 (3): 303–311. doi:10.4161/org.29206. PMC 4750545 . PMID 25482313.
- ^ Martelli, Anderson; Santos, Arnaldo Rodrigues (). „Cellular and morphological aspects of fibrodysplasia ossificans progressiva: Lessons of formation, repair, and bone bioengineering”. Organogenesis. 10 (3): 303–311. doi:10.4161/org.29206. PMC 4750545 . PMID 25482313.
- ^ Kaplan, F. S. (2013). The skeleton in the closet. Gene, 528(1), 7–11. https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.06.022
- ^ McCullough, Marie (). „New Mutter Museum exhibit grants final wish for woman who turned to bone”. The Philadelphia Inquirer(d). Accesat în .
- ^ „Mütter Museum Reveals New Exhibit: Philadelphia Woman's Skeleton With Rare Bone Disease”. Mütter Museum. . Arhivat din original la . Accesat în .
- ^ „Dr. Frederick Kaplan, M.D. 2017 Rare Impact Award Honoree”. National Organization for Rare Disorders(d) (în engleză). . Accesat în .
- ^ „Frederick Kaplan: Rare Impact Award” (PDF). Almanac. University of Pennsylvania. 63 (32): 7. . Accesat în .
- ^ „An FOP Timeline”. Penn Medicine(d). University of Pennsylvania. Accesat în .
- ^ „AP: Scientists solve rare bone disease mystery”. NBC News (în engleză). . Accesat în .
- ^ Maeder, Thomas (). „A Few Hundred People Turned To Bone”. The Atlantic (în engleză). Accesat în .
- ^ Kitoh, Hiroshi; Achiwa, Masataka; Kaneko, Hiroshi; Mishima, Kenichi; Matsushita, Masaki; Kadono, Izumi; Horowitz, John D; Sallustio, Benedetta C; Ohno, Kinji (). „Perhexiline maleate in the treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva: an open-labeled clinical trial”. Orphanet Journal of Rare Diseases. 8 (1): 163. doi:10.1186/1750-1172-8-163. PMC 4015865 . PMID 24131551.
- ^ „Pipeline”. www.clementiapharma.com. Arhivat din original la . Accesat în .
- ^ „Regeneron Shares Updates on its Ongoing FOP Research Program”. International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association. .
- ^ J. W. Lowery; V. Rosen (). „Allele-Specific RNA Interference in FOP Silencing the FOP gene”. Gene Therapy. 19 (7): 701–702. doi:10.1038/gt.2011.190. PMID 22130446.
- ^ Lees-Shepard, John B.; Yamamoto, Masakazu; Biswas, Arpita A.; Stoessel, Sean J.; Nicholas, Sarah-Anne E.; Cogswell, Cathy A.; Devarakonda, Parvathi M.; Schneider, Michael J.; Cummins, Samantha M. (decembrie 2018). „Activin-dependent signaling in fibro/adipogenic progenitors causes fibrodysplasia ossificans progressiva”. Nature Communications. 9 (1): 471. Bibcode:2018NatCo...9..471L. doi:10.1038/s41467-018-02872-2. PMC 5797136 . PMID 29396429.
- ^ Williams, Eleanor; Bagarova, Jana; Kerr, Georgina; Xia, Dong-Dong; Place, Elsie S.; Dey, Devaveena; Shen, Yue; Bocobo, Geoffrey A.; Mohedas, Agustin H. (). „Saracatinib is an efficacious clinical candidate for fibrodysplasia ossificans progressiva”. JCI Insight. 6 (8): e95042. doi:10.1172/jci.insight.95042. ISSN 2379-3708. PMC 8119212 . PMID 33705358.
Lectură suplimentară
modificare- Cohen, M. Michael; Howell, Robin E. (octombrie 1999). „Etiology of fibrous dysplasia and McCune–Albright syndrome”. International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 28 (5): 366–371. doi:10.1016/s0901-5027(99)80085-x. PMID 10535539.
Clasificare | |
---|---|
Resurse externe |
Vezi și
modificare- Asociația Internațională FOP – Organizație americană dedicată sprijinului pentru FOP
- Osteogenesis imperfecta(d) – Grup de tulburări genetice ce determină o fragilitate osoasă extremă, provocată de mutații în gene similare cu cele implicate în FOP
- Heteroplazia osoasă progresivă – Afecțiune genetică rară caracterizată prin osificare cutanată sau subcutanată
- FOP Friends(d) – Organizație caritabilă britanică