Utilizator:Takeda-CEE/teste

SINDROMUL HUNTER

Sindromul Hunter (Mucopolizaharidoza (MPS) de tip II) este o boală genetică de metabolism care apare și se manifestă ca urmare a deficitului enzimei iduronat-2-sulfatază implicată implicate în degradarea unor substanțe chimice numite glicozaminoglicani¹⁾.

Glicozaminoglicanii precum heparan-sulfatul sau dermatan-sulfatul sunt mucopolizaharide care nu pot fi degradate și se acumulează în celulele țesuturilor din corp în particulele numite lizozomi²⁾. Această acumulare are loc în principal în ficat, splină, oase, articulații, părți ale sistemului respirator, inimă și creier³⁾.

Heparan sulfatul

Se cunosc două forme de boală:

• Forma severă (tip A), cu debut rapid (în primul an de viață) și afectare neurologică progresivă
• Forma atenuată (tip B) cu debut întârziat (2-4 ani) și cu impact minim asupra dezvoltării cognitive.

Boala poartă numele medicului Charles A. Hunter (1873-1955), care a descris pentru prima dată în 1917^{4), 5)}.

1. Cauze și simptomatologie

Sindromul Hunter este o boală genetică de metabolism din categoria bolilor de stocaj lizozomal. În condiții fiziologice normale mucopolizaharidele (glicozaminoglicanii) sunt degradate la nivelul lizozomilor unde se găsesc o serie de enzime care le descompun în molecule mici reutilizabile de către celulă. Cei care suferă de sindromul Hunter au un deficit enzimatic de iduronat-2-sulfatază și degradarea mucopolizaharidelor și evacuarea acestora din celule nu se poate realiza corect. Aceasta enzimă este produsă de gena IDS localizată pe cromozomul sexual X, în cazul pacienților cu sindrom Hunter existând la nivelul genei o mutație care este responsabilă pentru lipsa, reducerea sau producerea unei variante modificate, ineficiente de iduronat-2-sulfatază⁶⁾.

2. Fiziopatologie

Gena responsabilă pentru producerea enzimei iduronat-2-sulfatază este localizată pe cromozomul sexual X. Băieții au doar un singur cromozom X. Dacă moștenesc cromozomul X cu gena anormală, ei vor dezvolta acest sindrom. Astfel boala afectează doar băieții, cu toate acestea s-au raportat și cazuri de fete cu sindrom Hunter⁷⁾.

https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/pidds-genetics-inheritance

Imagine preluată și adaptată după U.S.National Library Of Medicine

Boala își pune amprenta vizibila asupra aspectului fizic, afectand dezvoltarea staturală și ponderală, precum și celelalte sisteme și organe interne. Astfel, pacienții prezintă afectare importantă la nivelul sferei ORL, sistemului respirator, cardiac, digestiv, osteo-articular, neurologic.

3. Epidemiologie

Sindromul Hunter este o boală rară care afectează de regulă băieții (exceptional și fetele). Boala afectează toate populațiile. Prevalența (numărul de persoane afectate într – o populație la un moment dat) cumulativă a bolii în Europa este între 1:140 000 și 1: 156 000 de nașteri1). Formele severe de boală sunt mai frecvente, reprezentând 60-80% dintre cazuri¹⁾.

Sindromul Hunter este o boală cu evoluție cronică cu agravarea progresivă a manifestărilor clinice care duc la apariția unor complicații vitale. Evoluția bolii depinde de forma acesteia. Evoluția este diferită de la un copil la altul. Pacienții cu formă severă de boală (tipul A) au o speranță de viață foarte mult diminuată, decesul survine de obicei înaintea vârstei de adult. Problemele cardiovasculare și respiratorii sunt principalele cauze ale decesului. Pacienții cu formă atenuată de boală (tipul B) nu au regresie intelectuală și speranța lor de viață se apropie de 50 de ani^3).

4. Diagnostic

Diagnosticul se stabilește între 2-4 ani după repetate episoade de infecții respiratorii și în sfera ORL precum și prezența herniei ombilicale și inghinale. Pentru diagnosticul de mucopolizaharidoză se efectueaza teste nespecifice si specifice.

Testele specifice confirmă diagnosticul prin:

• determinarea cantității mucopolizaharidelor (heparan-sulfatul și dermatan-sulfatul) din urină, valorile anormal de ridicate, indicând prezența mucopolizaharidozei);
• analiza activității enzimei iduronat-2-sulfatază într-o probă de sânge sau piele (activitatea scăzută sau absentă a enzimei confirmă diagnosticul de MPS de tip II);
• analiza genetică a genei IDS permite pentru anumiți pacienți identificarea mutației care a indus deficitul enzimatic și poate ajuta la determinarea severității clinice a bolii.

5. Tratament

În prezent, nu există niciun remediu care să vindece boala. În funcție de forma bolii, pacientul poate beneficia de abordări terapeutice pentru a-i îmbunătăți calitatea vieții.

5.1. Terapia de substituție enzimatică

Reprezintă tratamentul standard prin care se administreză pacientului o enzimă identică cu iduronat-2-sulfataza (idursulfază) pe cale intravenoasă. Terapia de substituție enzimatică face posibilă restabilirea unui nivel suficient de activitate enzimatică pentru a degrada parțial deșeurile acumulate în celule.

Terapia enzimatică duce la reducerea volumului ficatului și splinei afectate de boală, la o îmbunătățire a funcției cardiace, respiratorii și a calității vieții.

Cu toate că enzima administrată intravenos nu ajunge la nivelul creierului și nu poate să traverseze bariera hemato-encefalică neputând acționa asupra leziunilor neurologice existente, pierderea achizițiilor psihomotorii este mai lentă și întârziată datorită tratamentului.

În general, tratamentul este foarte bine tolerat de către pacienți.

5.2. Transplantul de celule stem

A fost studiată utilizarea ca tratament a transplantului de măduvă osoasă și a transplantului de celule stem hematopoietice^{8), 9)}. Deși transplantul a oferit beneficii, nu s-a demonstrat că ameliorează simptomele neurologice ale bolii. Deși această metodă și-a arătat potențialul în tratamentul altor tipuri de MPS, până în prezent rezultatele sale au fost nesatisfăcătoare în tratamentul MPS de tip II.

S-a demonstrat că terapia de substituție enzimatică a condus la rezultate pozitive la pacienții cu MPS de tip II¹⁾.

5.3. Managementul interdisciplinar

Abordarea multidisciplinară are ca scop ameliorarea simptomatologiei asociate bolii și trebuie să integreze îngrijirea de la nivelul sferei ORL, sistemului respirator, cardiac, digestiv, osteo-articular, neurologic.

6. Dezvoltarea de noi soluții terapeutice

În speranța de a preveni declinul cognitiv asociat cu forma severă a bolii, începând din 2010, un studiu clinic de fază I / II a evaluat administrarea intratecală cu o doză mai concentrată de idursulfază decât formularea pentru administrarea intravenoasă10). Rezultatele au fost raportate în octombrie 2013^11).

În 2017, un pacient în vârstă de 44 de ani¹²⁾, cu sindrom Hunter, a fost tratat prin terapie genică în încercarea de a preveni deteriorarea ulterioară bolii¹²⁾. Acesta este primul caz în care terapia genică este utilizată in vivo la om ¹³⁾. Studiul a fost extins la șase pacienți în 2018¹⁴⁾.

BIBLIOGRAFIE

1.Wraith JE, Scarpa M, Beck M, et al. (March 2008). "Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy". Eur. J. Pediatr. 167 (3): 267–77. doi:10.1007/s00431-007-0635-4. PMC 2234442. PMID 18038146.

2. Le, Tao; Bhushan, Vikas; Hofmann, Jeffrey (2012). First Aid for the USMLE Step 1. McGraw-Hill. p. 117.

3. Scarpa et al.Orphanet Journal of Rare Diseases2011,6:72http://www.ojrd.com/content/6/1/7

4. Hunter's syndrome (Charles A. Hunter) at Who Named It?

5. Hunter, C. A. (1917). "A Rare Disease in Two Brothers". Proceedings of the Royal Society of Medicine. London. 10 (Sect Study Dis Child): 104–116. PMC 2018097. PMID 19979883.

6. Bielicki J, Freeman C, Clements PR, Hopwood JJ. Human liver iduronate-2-sulphatase. Purification, characterization and catalytic properties. Biochemical Journal. 1990;271(1):75-86

7. Froissart R, Blond JL, Maire I, et al. Hunter syndrome: gene deletions and rearrangements. Hum Mutat. 1993;2:138–140. doi: 10.1002/humu.1380020214

8. Guffon, N (May 2009). "Bone marrow transplantation in children with Hunter syndrome: outcome after 7 to 17 years". 154 (5). Journal of Pediatrics. pp. 733–737. doi:10.1016/j.jpeds.2008.11.041. PMID 19167723.

9. Annibali, R (Oct 2013). "Hunter syndrome (Mucopolysaccharidosis type II), severe phenotype: long term follow-up on patients undergone to hematopoietic stem cell transplantation". 65 (5). Minerva Pediatrica. pp. 487–496. PMID 24056375.

10. A Phase I/II, Randomized, Safety and Ascending Dose Ranging Study of Intrathecal Idursulfase-IT Administered in Conjunction With Intravenous Elaprase in Pediatric Patients With Hunter Syndrome and Cognitive Impairment". Clinicaltrials.gov. U.S. National Institutes of Health. 15 June 2009. Retrieved 22 July 2018.

11. A Safety and Dose Ranging Study of Idursulfase (Intrathecal) Administration Via an Intrathecal Drug Delivery Device in Pediatric Patients With Hunter Syndrome Who Have Central Nervous System Involvement and Are Receiving Treatment With Elaprase® - Results". Clinicaltrials.gov. U.S. National Institutes of Health. 2013-10-31. Retrieved 2014-07-20.

12. Marchione, Marilynn (15 November 2017). "US scientists try 1st gene editing in the body". Associated Press. Retrieved 16 November 2017.

13. Marchione, Marilynne (2017-11-14). "Scientists Attempt First Gene Editing Inside a Patient". Time. Retrieved 2017-11-15.

14. Marchione, Mailynn (2018-09-05). "Early results boost hopes for historic gene editing attempt". AP News. Retrieved 2018-09-06.