Alchymoon

Eliberare controlată. Concepte

Un principiu activ poate fi administrat sub diferite formule și pe diferite cai. După administrare in vivo au loc următoarele procese (figura I): absorbția, distribuția si apoi eliminarea principiului activ din organism. Un principiu activ după administrare este absorbit funcție de diferiți factori care includ: solubilitatea, viteza de dizolvare, concentrația, circulația locală, aria suprafeței pe care are loc absorbția si modul de administrare (oral, rectal, parenteral etc.). Distribuția principiilor active după administrare este influențată de parametrii fizico-chimici si fiziologici. Organele puternic perfuzate cum ar fi: inima, creierul, rinichiul și ficatul vor fi in contact cu principiile active, în câteva minute după absorbția lor, în timp ce mușchii, pielea, oasele vor fi in echilibru cu acestea mult mai târziu. Există și principii active care se leagă puternic si reversibil cu proteinele din organism, in special cu albumina. Gradul de legare va influența accesul spre celule, metabolizarea lor, biotransformarea în compuși solubili si eventual eliminarea. Numai principiile active libere sunt eficiente terapeutic, cu toate că există situații în care transportul lor este facilitat de formarea unui complex principiu activ-proteină, atunci când principiul activ este greu solubil în plasmă. Cantitatea de principiu activ în funcție de timp, legată de receptor reflecta răspunsul farmacodinamic sau biologic, având legătură cu eficacitatea principiului activ sau reacțiile adverse. La o intrare constantă de principiu activ în compartimentul plasmă, condițiile stării staționare sunt atinse și problema farmacocinetica-farmacodinamică se reduce la echilibrul de distribuție dintre plasmă și receptori. Concentrația din plasmă, condițiile stării staționare în plasmă, asociată cu ED50, doza minimă care asigură eficiență și efecte secundare minime.

Eliminarea unui principiu activ din organism urmează o cinetică de ordinul întâi. Timpul de înjumătățire, t1/2, reprezintă timpul necesar reducerii concentrației inițiale din sânge, plasmă sau ser, la jumătate. Acest timp este independent de concentrația inițială a principiului activ. Se poate constata că și în cazul în care principiul activ este administrat prin perfuzie intravenoasă, valorile concentrațiilor din plasmă vor fi influențate de distribuția și eliminarea principiului activ, astfel încât timpul de injumatațire reprezintă de fapt o măsură a proceselor de eliminare, cât și de distribuție. Timpii de înjumătățire ai eliminării principiilor active din organism pot varia în limite foarte largi și pot fi afectați de starea organismului. Fiecare principiu activ (PA) are modul său caracteristic de distribuție, biotransformare și excreție. În cazul când un principiu este administrat la intervale mai scurte decât patru ori timpul de înjumătățire, el se va acumula în organism până când viteza de eliminare devine egala cu viteza de administrare (figura 2). Pe de alta parte, dacă un PA este administrat repetat sau continuu printr-un mod convențional parenteral, curba concentrației sale din plasmă, funcție de timp, este caracterizată printr-o acumulare graduală a principiului activ din plasmă, care poate atinge un platou (figura 2). Acest profil cinetic, de tip dinți de fierăstrău, este caracterizat de fluctuații ale concentrației principiului activ, în care doza poate depăși mai întâi nivelul terapeutic dorit, ca apoi sa scadă sub nivelul clinic. Referindu-ne la figura 2 se poate concluziona: (a) fluctuațiile sunt proporționale cu intervalul de administrare și timpii de înjumătățire ai principiului activ și sunt influențate de mecanismele de absorbție, (b) platoul este atins după aproximativ cinci sau șase timpi de înjumătățire și tim¬pul necesar realizării acestui platou este independent de doză, (c) concentrația prin¬cipiului activ la platou este proporțională cu intervalul de dozaj și cu timpul de înjumătățire al principiului activ, (d) media acumulării de principiu activ la platou este de 1,44 ori cantitatea de principiu activ administrat pe timpul de înjumătățire al eliminării sale.

Dacă un principiu activ este administrat continuu pe cale intravenoasă, fluc¬tuațiile se vor diminua, dar în acest caz doza trebuie ajustată cu atenție încât să prevină depășirea nivelului de toxicitate sau să nu fie sub nivelul terapeutic optim. Intr-un sistem cu eliberare controlată, un agent activ farmacologic este eliberat într-un mod predeterminat, predictibil și reproductibil. Raționamentul obțineri unui astfel de sistem este acela că face posibilă atingerea unei concentrații eficiente, menținerea constantă a nivelului optim pentru o perioadă mai 1ungă de timp. Variația concentrației unui principiu activ in timp, este prezentată în figura 3 pentru diferite moduri de administrare.

Intr-o administrare standard, concentrația de principiu activ în sânge, atinge foarte rapid un maxim, ca apoi sa scadă foarte rapid la o valoare la care este necesară repetarea dozei. Uneori concentrația maximă este mai mare decât nivelul terapeutic eficient și poate chiar să depasească pragul de toxicitate. Formele standard de administrare, conduc la un regim în care alternează perioadele de supradozaj cu cele de pierdere a eficacității preparatului. Intr-o astfel de administrare se obține un profil cinetic de tip dinți de fierăstrău, în care doza depășește mai întâi nivelul terapeutic dorit, apoi scade sub nivelul terapeutic și repetarea dozei conduce la depășirea nivelului de toxicitate, ca apoi să scadă sub nivelul minim eficient. Sistemele cu eliberare controlată, ideale, elimina variațiile de concentrație a principiului activ din sânge, conducând la un regim de administrare mult mai eficient. In anul 1980, s-au aplicat cu succes sistemele cu eliberare controlata în tratarea diabetului, pentru a minimaliza fluctuațiile de concentrație a insulinei din organism. Astfel, noțiunea de eliberare controlată a fost extinsă si în cazul sistemelor în care se realizează o eliberare cu caracter liniar. In acest context stimuli cum ar fi temperatura, variația de pH, câmpuri magnetice și electrice, ultrasunetele, iradierea cu microunde și lumina vizibilă au fost utilizate în vederea modificării vitezei de eliberare a principiilor active. In multe situații, aceste metode au fost utilizate în cazul în care pot imita mecanismele naturale de biofeedback. Clasificarea sistemelor cu eliberare controlata Sistemele cu eliberare controlată urmăresc ca un PA și o matrice, într-un mod economic, să dea un produs care, în contact cu organismul sau mediul înconjurător, să conducă la eliberarea in timp a PA după un profil cinetic ce corespunde cel mai bine unei situații cerute. Cel mai frecvent se dorește o viteza constantă de eliberare a PA, care în analogie cu cinetica chimică, corespunde unei cinetici de ordin zero. Un principiu comun de clasificarea sistemelor cu eliberare controlată are la bază modul de preparare a acestora. Ele se pot realiza în două feluri: 1) încorporarea fizică a unui PA într-o matrice (polimerică sau nepolimerică); 2) sinteza de polimeri ce conțin în compoziția lor PA.

Sisteme fizice Schema clasificării sistemelor, incluse în prima categorie, preferă împărțirea preparatelor în următoarele tipuri, care în unele cazuri se combina în diferite moduri (figura 4): a) Sisteme erodabile (figura 4a) PA amestecat fizic cu o matrice este eliberat în timp ce suportul este consumat (erodat) de mediul cu care vine în contact prin procese fizice de dizolvare sau chimice cum ar fi reacțiile de hidroliză a legăturilor covalente sau a punților de reticulare dintre lațurile din compoziția matricei. In acest caz, distincția principală fată de alte preparate este completa dispariție în timp a preparatului, cu avantaje atât pentru organisme, cât și pentru mediul înconjurător. Eliberarea PA este controlată în principal de procesul de dizolvare. Cinetica eliberării PA nu este simplă, ea depinzând de mecanismul eroziunii și de geometria preparatului. Viteza de eliberare, dM/dt, este data de relația:

unde: k - este o constantă intrinsecă de viteză, care include coeficientul de difuziune și unele caracteristici geometrice ale preparatului; S - aria suprafeței preparatului; cs - concentrația PA la suprafața solidului; cm - concentrația PA în masa soluției. b) Sisteme rezervor (figura 4b) Un sistem rezervor constă dintr-o membrană nedegradabilă polimerică care limitează viteza de eliberare și separă ca un miez principiul activ de mediul biologic. Sistemele rezervor au fost preparate sub forma de capsule, microcapsule, fibre sau tuburi cu capetele închise. In sistemele rezervor, constând din polimeri nedegradabili, viteza de eliberare este strict controlată de viteza de difuzie a principiului activ prin membrana polimerică. Două tipuri diferite de membrane, omogene sau microporoase, au fost utilizate în prepararea de sisteme rezervor. Membranele microporoase au avantajul că principiul activ difuzează prin porii care conțin același mediu ca rezervorul.

Difuzia controlată în membrane omogene, pe de altă parte, depinde de coeficientul de partiție membrană-principiu activ. Eliberarea transdermală a principiilor active utilizează ambele mecanisme. De exemplu, preparatul Transderm-Nitro foloseste o membrană omogenă de copolimer, in timp ce preparatul Transderm-Scop este bazat pe o membrană de polipropilenă microporoasă care controlează viteza de eliberare. Policaprolactona a fost utilizata în prepararea implantului de tip rezervor în produsul contrareceptiv (Capronor). În acest sistem, eliberarea principiului activ este controlată de difuzie și durează un an, iar membrana de policaprolactona este complet degradată dupa 3 ani de la data implantului. Viteza de eliberare pentru sisteme rezervor, dM/dt, este data de relatia:

unde: S - aria suprafeței membranei; D - coeficientul de difuziune; 1 - grosimea membranei; Cs - solubilitatea PA în matrice; c - concentrația PA din mediul de difuzie, la timpul t. Atunci când cantitatea de PA încapsulată este mai mare decat solubilitatea sa, rezervorul contine o suspensie a PA (o parte dizolvată, iar o altă parte sub forma de particule solide). In acest caz, viteza de eliberare este controlată de procesul de di¬fuzie, cantitatea de PA din rezervor rămane constantă pentru o perioada mai lunga de timp, și eliberarea urmează o cinetica de ordin zero. Dacă PA se găseste sub concentrația sa de solubilitate, atunci, cantitatea de PA din rezervor se modifică în timp și viteza de eliberare va scădea exponențial cu timpul, eliberarea urmând o cinetica de ordinul întâi. c) Sisteme matrice (figura 4c) In acest tip de sistem, PA este dispersat uniform într-o matrice insolubilă (faza polimerică). Ca si sistemele rezervor, sistemele matrice pot fi preparate în diferite forme, incluzand nanoparticule si microsfere care pot fi injectate direct. Dacă sistemul matrice este preparat dintr-un polimer biodegradabil, mecanismul de elibe¬rare este, în cele mai multe cazuri, o combinație dintre eliberarea controlată de di¬fuzie si eliberarea controlată chimic. Viteza de difuzie scade în timp în cazul eliberarii dintr-un sistem cu matrice nedegradabilă și, din aceasta cauză, este dificil sa se obtină un sistem matrice care să conducă la o viteză constantă de eliberare si reproductibilă pentru perioade mai lungi de timp. 0 solutie posibilă o reprezintă sistemele matrice cu geometrie specială (preparate semisferice) care pot compensa scăderea vitezei de difuzie în timp. Sistemele matrice au fost utilizate pentru eliberarea diferitelor principii active; astfel preparatele Nitro Dur si Nitro Dur II au la bază polimeri nedegradabili. Pentru tratarea cinetica mai riguroasa a sistemelor matrice, acestea se împart în doua categorii, în funcție de cantitatea de PA raportată la unitatea de volum. A, din interiorul matricei comparativ cu solubilitatea PA, Cs: 1. Sisteme în care A < cs. In acest caz, tot PA este dizolvat în matrice și eliberarea din matrice este controlată de procesul de difuziune, ea urmând legile cunoscute ale lui Fick. Cinetica eliberării poate fi descrisă cu ajutorul a doua ecuații. În priinul stadiu, până la o eliberare de 60% a PA, se aplica ecuatia:

Pentru stadiul următor este valabilă ecuația:

Aceste ecuații dau viteza de eliberare a PA dintr-o matrice de grosime l: unde D este coeficientul de difuziune; M∞ - cantitatea totală de PA dizolvată în polimer; MT - cantitatea de PA eliberată la un limp t. Prima ecuație arată că viteza de eliberare scade cu t1/2 pentru eliberarea a 60% din PA, după care viteza de eliberare scade exponențial cu timpul. 2. Sisteme în care A > cs. Excesul de PA nedizolvat din matrice este dispersat sub forma de particule mici. Cinetica eliberării este mai complexă, treapta determinantă de viteză se consideră difuziunea. Higuchi a gasit că viteza de eliberare pentru un astfel de preparat este dată de relația:

unde S reprezintă aria suprafeței preparatului, iar A concentrația totală a PA din matrice (dizolvată plus cea dispersată). Eliberarea, în această situație, urmează aceiași dependență fată de t-1/2, care există când A < Cs, totusi curba vitezei de eliberare funcție de A nu este aceiași. Dacă materialul din compoziția matricei este sub formă de granule și la fel și PA, viteza de eliberare este dată de relația:

unde  - porozitatea,  - sinuozitatea capilarelor. Modelul lui Higuchi a fost extins și la alte preparate de diferite forme geometrice.

Sisteme chimice Aceste sisteme se bazează pe sinteza de polimeri ce conțin în compoziția lor PA. Legăturile chimice dintre polimer și PA pot fi de tip ionic sau covalent. In primul caz legătura se face pe baza schimbului ionic dintre polimeri încărcați pozitiv, de tip cationit sau negativ, de tip anionit, cu PA de tip bazic respectiv de tip acid, conform reacțiilor: Polimer- SO3H+ (anionit) + H2N-PA(bază)  Polimer- S0 H3N+ - PA Polimer- N+H30H (cationit) + HOOC-PA(acid)  Polimer- N+H OOC - PA Grupele ionice ale polimerilor pot fi: -SO ,-COO, -PO , -N+H3 etc. Aceste produse sunt utilizate, în principal, în administrarea orală. In tractul gastrointestinal, preparatul stă 2 ore în stomac în contact cu sucul gastric de pH 1,2, apoi va trece în intestin unde va fi în contact pe o perioada mai mare de 6 ore cu un lichid slab bazic de pH 8,0 și cu o tărie ionică comparativă cu cea a unei soluții de 0,1 N NaCl. PA poate fi astfel eliberat în prezența lichidelor gastrointestinale. Reacțiile care pot pune în libertate PA sunt: • în stomac Polimer- SO H3N+ - PA + HC1  Polimer-SO H+ + PA-N+H3Cl- Polimer- N+H OOC - PA + HC1  Polimer- N+H3Cl- + PA-COOH Acidul carboxilic va disocia slab în mediu acid. • în intestin Polimer- SO H3N+ - PA + NaC1  Polimer-SO Na+ + PA-N+H3Cl- Polimer- N+H OOC - PA + NaC1  Polimer- N+H3Cl- + PA-COO-Na+ Factorii care influențează viteza de eliberare a PA dintr-o astfel de matrice schimbătoare de ioni sunt competiția dintre ioni, tăria ionica si pH-ul. In tabelul 1 sunt prezentați polimerii și PA legate ionic de aceștia. Tabelul 1: Suportul și principiul activ legat ionic. Polimerul Principiu activ

Xanthan neomicină, furazolidon, pilocarpină

Chitosan polifenoli, cefalosporine

Derivati celulozici cefalosporine, invertază, oxitetraciclină, streptomicină

PA poate fi legal covalent de un lanț polimeric. In astfel de sisteme, PA este eliberat treptat prin ruperea legaturii chimice în urma reacțiilor de hidroliză sau a reacțiilor enzimatice (figura 5). Un avantaj semnificativ pentru sistemele chimice este acela că 70-90% din masa preparatului îl reprezintă PA. La lantuț polimeric se poate atașa un anticorp care se distribuie la un anumit organ obținându-se astfel un preparat ținta. O cerință importantă pentru sistemele chimice este necesitatea ca polimerii utilizați să fie biocompatibili în organism și biodegradabili în mediul unde sunt utilizați.

Mecanismele de eliberare a principiilor active In ceea ce privește mecanismele de eliberare a principiului activ, acestea sunt clasi¬ficate in sisteme controlate de solvent, sisteme cu difuzie controlală și sisteme controlate chimic. Aceste clasificări reprezintă situații teoretice, unde viteza de eliberare a principiului activ este controlată predominant de interacțiunile cu solventul, cum ar fi umflarea polimerului, de difuzia printr-o matrice polimerică sau membrană, sau printr-un proces chimic cum ar fi degradarea polimerului, eroziunea sa sau ruperea legăturii chimice dintre principiul activ si suportul polimeric. Me¬canismele de eliberare sunt legate de modul de preparare a sistemelor. Sisteme cu eliberare controlată de solvent Aceste sisteme includ două mecanisme: umflarea polimerului si osmoza. In prima categorie intră hidrogelurile, de exemplu, polimeri inițial solubili în apă care au fost insolubilizati prin reticulare. In aceste sisteme, viteza de umflare (și astfel viteza de eliberare a principiului activ) depind de balanța hidrofil/hidrofoba a matricei polimerice și de gradul de reticulare. De exemplu, eliberarea teofilinei din hidrogeluri preparate prin reticularea poli(alcool vinilic). Alte sisteme cu um¬flarea suportului au fost raportate utilizând diclofenac de sodiu si cimetidină la investigarea mecanismului de eliberare din preparate bazate pe poli(alcool vinilic), hidroxipropilmetil celuloza și carboximetilceluloza. In aceste sisteme elibe¬rarea a fost controlată simultan de umflarea și eroziunea matricei polimerice. Sunt cunoscute hidrogeluri sensibile la pH care se umflă în intestin sau colon. Odata începută umflarea, reticulatul devine accesibil la enzimele specifice din colon (azoreductazele) conducând la degradarea hidrogelului și concomitent la eliberarea principiului activ în colon. Acesta reprezintă un exemplu de utilizare împreună a eliberării controlate de solvent și a eliberării controlale chimic. Osmoza reprezintă al doilea mecanism al eliberarii controlate de solvent. Sistemele osmotice sunt compuse dintr-un rezervor ce conține PA care este inclus într-o membrană selectivă pentru apă. Membrana permite trecerea apei dar nu permite trecerea PA. Membrana polimerică are o mica deschidere prin care PA este eliberat ca rezultat al modificarii presiunii hidrostatice din preparat. Un exemplu de astfel de preparat este implantul, minipompa Alzet și varianta de administrare orală Osmet utilizate în eliberarea controlată a medicamentelor. Un alt exemplu îl reprezintă sistemul cu eliberare osmotică Procardia XL, care prelungeste eliberarea în timp a nifedipinei reducând dozajul de la trei ore pe zi la o singură data pe zi.

Sisteme cu difuzie controlată și sisteme controlate chimic Sistemele rezervor și matrice reprezintă sisteme în care eliberarea PA este controlată de fenomenul de difuziune. In categoria sistemelor cu eliberare controlată chimic, intră preparatele în care viteza de eliberare a principiilor active este predominant controlată de viteza de degradare a polimerului, viteza de eroziune fizică a polimerului sau viteza de rupere a legaturii chimice principiu activ-polimer. Două metode se utilizează pentru obținerea acestor sisteme: realizarea de sisteme matrice bazate pe polimeri degradabili și sisteme polimer- principiu activ separate de grupa distanțieră. Transformarea unui astfel de implant într-un material solubil în apă este descrisă de procesul de bioeroziune. Acest proces este asociat cu schimbările macroscopice din preparat, schimbările proprietăților fizico-chimice ale materialului polimeric, proceselor fizice cum ar fi umflarea, deformarea sau dezintegrarea structurală, scăderea masei molare si eventualele modificari chimice ale grupelor funcționale. Este important de observat ca bioeroziunea unui preparat solid nu este necesară datorita ruperii unei parți din lanțurile reticulate sau ruperii lanțurilor polimerice. Mai mult, simpla solubilizare a polimerului intact, de exemplu, datorată modificarii pH-ului, poate de asemenea conduce la eroziunea unui preparat solid. Doua moduri distincte de bioeroziune au fost descrise în literatura, eroziunea în masă și eroziunea de suprafață. In eroziunea în masă, viteza de pătrundere a apei în preparatul solid depășește viteza la care polimerul este transformat într-un material solubil în apă. Pătrunderea apei este urmată de un proces de eroziune, care conduce la împrăștierea preparatului solid în întregul volum. O bună ilustrare pentru un proces de eroziune în masă este dezintegrarea unui cub de zahar care a fost plasat în apă. In eroziunea de suprafață, viteza la care apa patrunde în preparatul polimeric este mai mică decât viteza de transformare a polimerului într-un material solubil în apă. In acest caz, transformarea polimerului într-un material solubil în apă este limitată de suprafața exterioară a preparatului solid. Preparatul va deveni mai subțire în timp, dar își menține integritatea sa structurală comparativ cu procesul de eroziune în masa unde aceasta se modifică. Polianhidridele și poli(ortoesterii) sunt polimerii cei mai cunoscuți în prepararea sistemelor cu suprafață erodabilă. Locurile de acțiune a sistemelor cu eliberare controlată Progresele în realizarea sistemelor cu eliberare controlată oferă un semnificativ grad de libertate în alegerea locului de acțiune. În timp cele mai multe preparate tradiționale sunt injectate sau ingerate, sistemele polimerice cu eliberare controlată pot fi plasate într-o cavitate a organismului, pot fi implantate sau pot fi atașate pe piele.

Eliberare transdermală In eliberarea transdermală sistemul de eliberare controlată este atașat pe piele. Avantajele comune recunoscute ale eliberării transdermice a principiilor active sunt usurința întreruperii debitului de principiu activ prin simpla îndepărtare de pe piele a sistemului și evitarea metabolizării la trecerea prin ficat - unul din cele mai importante dezavantaje ale caii de administrare orale. Sistemele transdermale constau în mod obișnuit dintr-un rezervor de PA, o membrană care limitează difuzia și un strat adeziv pentru atasare pe piele (figura 8).

Aceste sisteme sunt aplicabile numai principiilor active cu potență mare, deoarece viteza de difuzie prin piele este în general mică. In plus, pot aparea iritații locale ale pielii la concentrații mari de medicament. Eliberarea bucală Sistemele de eliberare de acest tip pot fi atașate și îndepărtate ușor. Principiile ac¬tive absorbite pe cale bucală vor evita bariera hepatică, constituind un avantaj pen¬tru eliberarea peptidelor și proteinelor. Preparatele cu eliberare bucală sunt eficiente pentru că ele urmăresc timpul de retenție în mucoasă printr-un mecanism de bioadeziune. Cresterea timpului de staționare în mucoasa bucală se poate face utilizând polimeri sau combinații polimerice cum ar fi hidroxipropil celuloza, etilceluloza, polimetacrilatul și poliacrilatul de sodiu care au proprietăți adezive în contact cu saliva. Preparatele de acest tip includ tablete adezive, geluri adezive și plasturi adezivi. Un exemplu de tabletă comercializată este Susardinul. Susardinul eliberează nitroglicerina in timp de 5 ore, comparativ cu 5 minute pentru o tableta administrată convențional sublingual. Susardinul utilizează ca adeziv un amestec de hidroxipropilceluloză și etilceluloză. Eliberarea în tractul gastrointestinal Administrarea orală a PA este cea mai populară cale, limitele aplicării cât și avantajele stau la baza alegerii acestei căi în comparație cu altele. PA este absorbit de diferite membrane în lungul tractului gastrointestinal, astfel încât forma dozată să migreze în organism. pH-ul stomacului este aproximativ 2. Timpul de golire al stomacului este extrem de variabil, dar în medie poate fi considerat a fi de 4 ore. Lichidele pot produce o golire rapidă de pana la 15 minute. pH-urile în duoden și în joncțiunea ileocecală sunt 5,8 ± 0,8 și respectiv de 6,5 la 8,5 dar pH-ul la nivel microscopic al membranetor jejunului poate fi de ordmul 6,1, iar în masa fluidului de 6,2. Tranzitul prin intestinul subțire este mai regulat și durează 4-6 ore. La intrare în colon pH-ul crește cu 0,5 până la o unitate și tranzitul poate varia de la o zi la câteva zile. PA pot fi susceptible degradărilor în diferite moduri, prin hidroliză în stomac, prin reacție enzimatică cu ajutorul proteolazei în intestinul subțire, sau metabolizare pe pereții intestinului, cauzată de microorganismele din colon. Datorită acestor particularitați, prezicerea absorbției PA în tractul gastrointesti¬nal este dificilă, dar există modele simple care pot estima ușor acest fenomen. Eforturile in eliberarea controlată orala sunt îndreptate în urmatoarele direcții: (1) preparate care să dea un profil cinetic de eliberare bine definit, (2) creșterea timpului de tranzit a PA, (3) imbunătățirea absorbției peptidelor și (4) eliberare numai la nivelul colonului. Eliberarea nazală Aceste sisteme sunt utilizate în primul rând pentru administrarea peptidelor, deoarce se evită bariera hepatică. Raspunsul farmacodinamic a fost comparat în administrarea unor hormoni pe cale nazală și intravenos. Studiile toxicologice au fost limitate la observații histologice pe țesuturi necropsate, fiind necesare studii biochimice mult mai aprofundate ale mucoasei nazale. Cavitatea nazală este concepută în așa fel încât să dea o anumită rezistenta la trecerea aerului și să controleze umiditatea și temperatura aerului inhalat. Septumul nazal împarte pasajul nazal in două. Particulele de dimensiuni mai mari sunt oprite să treacă de valva nazală. Epiteliul mucoasei conține celule secretoare de mucus care se scurge spre faringe și care poate fi inghițit, și celule cu cili care transportă acest mucus. Transportul PA administrată nazal se face în funcție de solubilitatea și masa lor molara. Proteinele cu masă molara ridicată nu pot trece prin mucoasa nazală. Proteinele cu masă mai mica cum ar fi oxitocina si somatostatina au o biodisponibilitate comparabilă cu cele administrate intravenos. Modelul șobolanului perfuzat in situ, în care sunt măsurate concentrațiile la intrare și la ieșire, este eel mai utilizat pentru studiul eliberarii PA pe cale nazală. In timp ce această metodă a fost utilizată pentru a furniza informații despre transportul nazal al anumitor compuși, au fost folosite și alte modele, chiar dacă sunt mai puțin convenabile. PA pot fi administrate intranazal sub formă de aerosoli, pulberi sau particule mici. Sterilitatea, stabilitatea, toxicitatea și efectele adjuvanților trebuie luate în considerație alături de alți excipienți utilizati în procesul de preparare a acestor sisteme.

Eliberarea oculară PA aplicate la nivel ocular sunt permanent drenate de catre secreția lacrimală care are un volum de 7 L/ochi si un pH de 7,4. In interiorul corneei se găsește umoarea apoasă care conține o soluție proteică de concentrație 0,01 - 0,02 %, având un volum de 300 L și o viteză de recirculare de 180 L/oră. Corneea este privită ca un strat hidrofilic, reprezentând bariera permeabilă, stroma se gasește între epiteliu și endoteliu, ambele fiind hidrofobe. Un coeficient de partiție apropiat de unitate este necesar pentru transportul prin cornee. Lipsa transportului unui PA cu coe¬ficient de partiție mic este datorată permeabilitații sale scăzute prin cornee. Comportarea calcitoninei și a gentamicinei a fost studiată din acest punct de vedere în sisteme cu eliberare controlată. Sisteme cu eliberare controlata comercializate Sistemele cu eliberare controlata a PA s-au impus deja în practică; în tabelul 3 sunt prezentate produse comercializate.

Tabelul 3: Produse cu eliberare controlata comercializate. Numele produsului Compania Comentarii

NOUFUL B.F. Goodrich Conține antibiotice. Preparat matrice (unele utilizează în plus membrane)

NO-PEST STRIP Shell Preparat matrice pentru eliberarea in-secticidelor

HERCON DIS¬PENSER Health-Chem Preparat membrană laminată pentru eliberarea pesticidelor

PRECISE 3M Fertilizanți microîncapsulați

OSMOCOAT Sierra Fertilizanți microîncapsulați

PENNCAP-M Pennwalt Insecticide microîncapsulate

OOUSERT Alza Preparat cu membrană pentru eliberarea pilocarpinei în tratarea glaucomului

PROGESTASERT Alza Preparat rezervor cu membrană pentru eliberarea progesteronului în uter pentru controlul nașterilor

BIOMET SRM M and T Preparat pentru eliberarea moluscicidei

INCRACIDE Int. Cop. Res. Association Preparat pentru eliberarea moluscicidei

Sistemele cu eliberare controlata au aparut ca o necesitate, în obținerea unui anumit profil cinetic, la administrarea unui principiu activ (PA) în organism sau într-un alt mediu. Metodele de preparare au la baza procese fizice simple sau reacții chimice în principal între un PA și un suport polimeric, care pot fi de tip ionic sau covalent. Mecanismele de eliberare sunt complexe dar, pe baza modelelor cinetice simple, se pot stabili relații între viteza de eliberare și timp. Administrarea acestor sisteme se poate realiza pe aceleași căi ca si în cazul PA sub forma simplă in schimb, față de administrarea așa zisa traditională, poate prezenta unele avantaje semnificative. Astfel se pot evita unele bariere având ca efect reducerea toxicității, mărirea intervalelor de administrare (reducerea dozelor), eliberare la țintă, alte căi de administrare decât cele cunoscute. Biotehnologia poate utiliza cu succes avantajele oferite de sistemele cu eliberare controlată in cele mai diverse domenii: farmaceutic, medical, agricol etc. ← Acest comentariu nesemnat a fost adăugat de Alchymoon (discuție • contribuții).

Care este bibliografia pentru acest draft de articol? Am folosit o parte din el pentru articolul "eliberare controlată" pe care inca nu l-am terminat. Vroiam sa stiu daca sunteti autorul articolui sau l-ati copiat din vreo sursa, în care caz ar trebui să-l modific.Madalinus (discuție) 6 februarie 2011 22:14 (EET)