Părinții ei au fost actorul american Johnny Depp și cântăreața de origine franceză Vanessa Paradis.[7] Lily este sora mai mare a lui John „Jack” Christopher Depp III.[8] De asemenea, ea este nepoata actriței Alysson Paradis, iar nașul ei este Marilyn Manson.[9][10][11]
După ce Depp și Paradis s-au despărțit în 2012, după 14 ani împreună, au împărțit custodia comună a lui Lily-Rose, care-și împarte timpul între Los Angeles și Paris.[12] Aceasta vorbește fluent limba engleză și franceză.[13]
În aprilie 2015, Depp a pozat pentru revista australianăOyster,[14] iar în luna mai a devenit chipul noului parfum de la Chanel, No°5 L'Eau.[15] Ea a apărut pe coperta revistei Vogue UK în ediția din decembrie 2016.[16] De asemenea, Lily-Rose și mama ei, Vanessa Paradis, au fost fotografiate pentru revista Our City of Angels în februarie 2017. Banii din vânzarea acestei ediții au fost donate către Planned Parenthood.[17]
Ea apare cu rapper-ul irlandez Rejjie Snow în videoclipul său pentru melodia „All Around the World”.[18]
Depp și-a început cariera de actriță cu o scurtă apariție în Tusk, scris special pentru ea de Kevin Smith, tatăl prietenei ei, Harley Quinn Smith. Smith a scris mai târziu un spin-off al Tusk, axat pe personajele lui Lily-Rose și Quinn Smith, numit Yoga Hosers. În iunie 2015, Smith a anunțat că Lily-Rose Depp își va relua rolul din Yoga Hosers în Moose Jaws.[19]
În 2015, Depp a început filmările alături de Natalie Portman pentru Planetarium în regia lui Rebecca Zlotowski, film care prezint povestea a două surori spiritiste din anii 30.[20] În 2016, Lily-Rose a interpretat-o pe Isadora Duncan în filmul The Dancer, debutul regizoral al lui Stéphanie Di Giusto.[21]
În 2019, ea va apărea alături de Timothée Chalamet și Robert Pattinson în filmul The King, regizat de David Michôd.[22]
Încă de la nașterea sa, persoana ei a reprezentat subiect de tabloide și mass-media, inclusiv zilele sale de naștere,[23][24] participarea ei la evenimente mondene,[25] și recenzii ale alegerilor ei de modă.[26]
În august 2015, ea a decis să ia parte la Self-Evident Truths Project, o „înregistrare fotografică a 10 mii de oameni din SUA care fac parte din comunitatea LGBTQI”, afirmând că se regăsește undeva pe acest spectru vast.[27][28][29]