Wikipedia

Celulă T CAR

celulă T modificată genetic

În biologie, receptorii himerici de antigen (CARs) – cunoscuți și sub denumirea de imunoreceptori himerici, receptori himerici ai celulelor T sau receptori artificiali ai celulelor T – sunt proteine-receptor concepute în laborator pentru a oferi celulelor T noi abilități de legare de antigeni specifici. Receptorii sunt himerici deoarece, pe lângă capacitatea de legare a antigenelor specifice, au și capacitate de activare a celulelor T. În România, în prezent, această terapie se desfășoară la Institutul Clinic Fundeni, însă numai pentru anumite patologii și medicații specifice (Tisagenlecleucel).[1]

Producția și perfuzia receptorilor antigenici himerici ai celulelor T:
1. Celulele T sunt izolate din sângele pacientului
2. O nouă genă care codifică un receptor de antigen himeric este încorporată în celulele T 3. Celulele T modificate sunt acum specifice unui antigen țintă dorit4. Celulele T modificate sunt proliferate in vitro5. Celulele T modificate sunt perfuzate pacientului

Terapia cu celule CAR T utilizează limfocite T modificate pentru a trata patologii precum cancerul. Abordarea standard este de a recolta celule T de la pacienti, de a le modifica genetic pentru a fi capabile să atace țintit anumite celule tumorale, apoi de le introduce înapoi în circulația pacientului.[2]

Celulele CAR T pot fi derivate fie autolog din celulele T aparținând sângelui pacientului, fie alogenic, din sângele unui donator (compatibil). Odată izolate, aceste celule T sunt modificate genetic pentru a exprima un anticorp specific (i.e. receptor himeric de antigen), folosind un vector derivat dintr-un lentivirus modificat, cum ar fi HIV (vezi Vectorul lentiviral în terapia genică). Astfel, celulele T sunt programate pentru a ținti un antigen prezent pe suprafața celulei tumorale. Celulele CAR T sunt proiectate pentru a fi specifice unui antigen care este exprimat pe o celulă tumorală, dar nu și pe celulele sănătoase.[3]

După ce celulele T modificate (i.e. CAR T) sunt perfuzate în pacient, ele acționează activ împotriva celulelor canceroase.[4] Când vin în contact cu antigenul specific de pe suprafața unei celule tumorale, celulele T se leagă de aceasta și se activează, apoi proliferează și devin citotoxice.[5] Celulele CAR T distrug celulele tumorale prin mai multe mecanisme, inclusiv proliferarea celulară extinsă, crescând astfel gradul de toxicitate pentru celulele tumorale, precum și prin secreția crescută de factori care pot afecta celulele țintă: citokine, interleukine și factori de crestere.[6]

Suprafața celulelor CAR T poate purta oricare dintre cele două tipuri de co-receptori: CD4 și CD8. Aceste două tipuri de celule, numite CD4+ și, respectiv, CD8+, au efecte citotoxice diferite și reciproc interactive. Terapiile care utilizează un raport de 1 la 1 al tipurilor de celule menționate anterior, se pare că oferă efecte antitumorale sinergice.[7]

Istorie

modificare

Primii receptori himerici care conțin porțiuni dintr-un anticorp și receptorul celulei T au fost descriși în 1987 de Yoshihisa Kuwana și colab.[8], și independent, în 1989, de Gideon Gross și Zelig Eshhar[9][10] de la Institutul Weizmann din Israel.[11] Denumite inițial „corpi T”, aceste abordări timpurii au legat capacitatea unui anticorp de a se atașa specific la anumtie antigene, cu lanțurile proteice TCR-a și TCR-β, heterodimer care alcătuiește 95% dintre receptorii celulei T.[12]

În 1991, de către Arthur Weiss de la Universitatea din California, San Francisco, s-a demonstrat că receptorii himerici care conțin domeniul de semnalizare intracelular al CD3ζ activează semnalizarea celulelor T.[13] Această lucrare a determinat ca domeniile intracelulare CD3ζ să fie adăugate la receptorii himeric cu domenii extracelulare asemănătoare anticorpilor, în mod obișnuit fragmente variabile cu lanț unic (scFv), precum și proteine precum CD4, denumite ulterior CARs de prima generație.[14][15]

CAR de prima generație, conținând domeniile CD4 și CD3ζ a fost folosit în primul studiu clinic întreprins de Cell Genesys la mijlocul anilor 90', ce urmărea țintirea celuler infectate cu HIV de către celulele T cu receptori himerici, fără să se dovedească însă eficiența lor.[14] Studii similare ale celulelor T CAR au fost concepute, în aceeași perioadă, împotriva tumorilro solide cu antigene precum MUC1, fără să se ajungă la remisiuni persistente.[16]

La începutul anilor 2000, și alte domenii co-stimulatoare, precum CD28 sau 4-1BB, au fost adăugate la CARs de prima generație. Denumite CARs de a doua generație, aceste molecule au arătat eficiență mai mare în combaterea tumorilor în modelele preclinice.[17] Studiile clinice de la începutul anilor 2010, folosind CAR-uri de a doua generație care vizează CD19, o proteină exprimată de celulele B normale, precum și de leucemiile și limfoamele cu celule B, au demonstrat eficacitatea clinică a terapiilor cu celule T CAR, determinând remisiuni complete la mulți pacienți refractari la tratementele convenționale.[16] Aceste studii au condus în 2017 la aprobarea pe piață a primelor două terapii cu celule T CAR, de către FDA: tisagenlecleucel (Kymriah), comercializat inițial de Novartis pentru leucemia limfoblastică acută cu precursor de celulă B (B-ALL) și axicabtagene ciloleucel (Yescarta), comercializat inițial de Kite Pharma, pentru limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL).[16] În prezent există șase terapii cu celule T CAR aprobate de FDA.[18]

Producție

modificare
 
Reprezentarea terapiei de transfer celular T CAR

În primul rând, leucocitele sunt izolate folosind un separator de celule sanguine într-un proces cunoscut sub numele de afereză leucocitară. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) sunt apoi separate și colectate.[19][20] În centrul de procesare celulară, celulele T specifice sunt stimulate astfel încât să prolifereze în număr mare. În acest scop, celulele T sunt de obicei tratate cu interleukina 2 (IL-2) și anticorpi anti-CD3.[21] Anticorpii anti-CD3/CD28 sunt, de asemenea, utilizați în unele protocoale.[20]

Apoi, prin intermediul transducției realizată printr-un vector retroviral - de obicei gammaretrovirus sau lentivirus-,[20] gena ce codifică receptorul himeric de antigen este introdusă în genomul celulelor T. Acești vectori sunt siguri datorită ștergerii parțiale a regiunii U3.[22] Noul proces de editare a genelor CRISPR/Cas9 a fost folosit recent în locul vectorilor retrovirali pentru a integra gena CAR în locuri specifice din genom.[23]

Pacientul este supus chimioterapiei de limfodepleție înainte de introducerea celulelor T CAR.[5] Epuizarea numărului de leucocite circulante la pacient supraregulează numărul de citokine produse și reduce competiția pentru resurse, ceea ce ajută la proliferarea celulelor T CAR modificate.[24]

Aplicații clinice

modificare

În martie 2019, existau aproximativ 364 de studii clinice în curs de desfășurare la nivel global care implică celule T CAR.[25] Majoritatea acestor studii vizează cancerele de sânge: terapiile T CAR reprezintă mai mult de jumătate din totalitatea studiilor patologiilor hematologice maligne.[25] CD19 continuă să fie cea mai populară țintă de antigen,[26] urmată de BCMA (exprimată în mod obișnuit în mielomul multiplu).[25][27] În 2016, anumite studii au început să exploreze viabilitatea altor antigene, precum CD20.[28] Terapia cu celule T CAR este mai puțin implicată în studiile privitoare la tumorile solide, majoritatea studiilor de terapii celulare implicând alte platforme, cum ar fi celulele NK.[25]

Cancer

modificare

Celulele T sunt modificate genetic pentru a exprima receptori de antigen himeric îndreptați specific împotriva antigenelor celulelor tumorale ale pacientului.[29] Transferul adoptiv al celulelor CAR T este o terapie anti-cancer promițătoare, deoarece receptorii himerici de antigen au potențialul de a ținti, prin inginerie genetică, orice antigen asociat tumorii.[30][31]

Cercetarea timpurie din terapia T CAR s-a concentrat pe cancerele de sânge. Primele tratamente aprobate folosesc receptori de antigen care vizează antigenul CD19, prezent în cancerele derivate din celulele B, precum leucemia limfoblastică acută (ALL) și limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL).[32][33] Există, de asemenea, eforturi în curs de a proiecta receptori de antigene care vizează multe alte antigene ale cancerelor de sânge, inclusiv CD30 în limfomul Hodgkin refractar; CD33, CD123 și FLT3 în leucemia mieloidă acută (AML); și BCMA în mielomul multiplu.[34]

Tumorile solide au reprezentat o țintă mai dificilă.[35] Identificarea antigenelor potrivite este o provocare: astfel de antigene trebuie să fie foarte exprimate pe majoritatea celulelor canceroase, dar în mare parte absente pe țesuturile sănătoase.[36][37][38][31] Celulele T CAR au dificultăți în migrarea către centrul maselor tumorale solide, iar micromediul tumoral ostil le suprimă activitatea.[34]

Bolile autoimune

modificare

Există și alte utilizări potențiale pentru această nouă tehnologie. Celulele T pot media și toleranța la antigene.[39]Celulele T reglatoare dotate cu un receptori himerici de antigen ar putea conferi toleranță față de antigenul respectiv, putând fi utilizate în transplantul de organe sau în boli autoimune precum lupusul.[40][41]

Terapii aprobate

modificare
Terapii cu celule T CAR disponibile (în Europa/SUA).
Terapia T CAR (Numele comercial) Compania Aprobare de către Agenția abilitată: Data Ținta Domeniul de recunoaștere al antigenului Domeniul de semnalizare intracelulară Indicații (Boala tratată / Linia de tratament) Numărul de produs al Agenției, Eticheta medicamentului
tisagenlecleucel

(Kymriah, disponibil și în România)[1]

Novartis FDA: 08/30/2017[42]

EMA: 08/22/2018[43]

MHLW: 05/15/2019[44]

CD19 scFV 41BB - CD3ζ Leucemia limfoblastică acută cu celule B (A treia linie de tratament)[42][43][44]

Limfom difuz cu celule B mari (A treia linie de tratament)[45] [43][44]

Limfom folicular (A treia linie de tratament)[46] [47]

FDA:125646, Label

EMA:004090, Label

axicabtagene ciloleucel

(Yescarta)

Kite Pharma / Gilead FDA: 10/18/2017[48]

EMA: 08/27/2018[49]

NMPA: 06/23/2021[50]

MHLW: 12/22/2022[51]

CD19 scFV CD28 - CD3ζ Limfom difuz cu celule B mari (A doua linie de tratament)[52][53][50][51]

Limfom folicular (A treia linie de tratament) [54] [55] [50][51]

Limfom mediastinal primar cu celule B mari (A treia linie de tratament)[49][50][51]

FDA:125643, Label

EMA:004480, Label

brexucabtagene autoleucel

(Tecartus)

Kite Pharma / Gilead FDA: 07/24/2020[56]

EMA: 12/14/2020[57]

CD19 scFV CD28 - CD3ζ Limfom cu celule în manta (A treia linie de tratament)[58][57]

Leucemie limfoblastică acută cu celule B (A treia linie de tratament)[58][57]

FDA:125703, Label

EMA:005102, Label

lisocabtagene maraleucel

(Breyanzi)

Juno Therapeutics / BMS FDA: 02/05/2021[59]

EMA: 04/04/2022[60]

MHLW: 12/20/2022[61]

CD19 scFV 41BB - CD3ζ Limfom difuz cu celule B mari (A doua linie de tratament)[62][60][61] FDA: 25714, Label

EMA:004731, Label

idecabtagene vicleucel

(Abecma)

Bluebird Bio / BMS FDA: 03/26/2021[63]

EMA: 08/18/2021[64]

BCMA scFV 41BB - CD3ζ Mielom multiplu (A treia/patra linie de tratament)[64][63] FDA:125736, Label

EMA:004662, Label

ciltacabtagene autoleucel

(Carvykti)

Janssen / J&J FDA: 02/28/2022[65]

EMA: 05/25/2022[66]

BCMA VHH 41BB - CD3ζ Mielom multiplu (A patra linie de tratament),[66] (A doua linie de tratament)[65]- FDA:125746, Label

EMA:005095, Label

Siguranță

modificare

Pot Exista efecte secundare grave rezultate din introducerea celulelor T CAR în organism, inclusiv sindromul de eliberare a citokinelor și toxicitatea neurologică.[5] Deoarece este un tratament relativ nou, există puține date despre efectele pe termen lung ale terapiei cu celule T CAR. Există încă preocupări cu privire la supraviețuirea pe termen lung a pacientului, precum și complicațiile sarcinii la pacientele de sex feminin.[67] Anafilaxia este rară, putând apărea după transuzii repetate de celule T CAR.[68]

Uneori, antigenul țintit de celulele T CAR poate fi exprimat și pe țesutul sănătos. Acest lucru are ca rezultat atacarea țesutul non-tumoral de către celulele T CAR, de exemplu celulele B sănătoase care exprimă CD19 pot fi atacte, provocând aplazia lor. Severitatea acestui efect advers poate varia, dar combinația dintre imunosupresia anterioară, chimioterapia limfodepletivă și efectele terapiei în sine care provoacă hipogamaglobulinemie și citopenie prelungită, plasează pacienții la un risc crescut de infecții grave.[21][69]

Există, de asemenea, posibilitatea improbabilă ca celulele T CAR să devină ele însele canceroase prin mutageneză inserțională, datorită vectorului viral care inserează gena CAR într-o secvență genetică a unui supresor tumoral sau a unei oncogene din genomul celulei. Unii vectori retrovirali (RV) prezintă un risc mai mic decât vectorii lentivirali (LV). Cu toate acestea, ambele au potențialul de a fi oncogene. Analiza de secvențiere genomică a situsurilor de inserție CAR în celulele T a fost stabilită pentru o mai bună înțelegere a funcției celulelor T CAR și a persistenței lor in vivo.[36]

Sindromul de eliberare de citokine

modificare

Cea mai frecventă problemă după tratamentul cu celule T CAR este sindromul de eliberare de citokine (CRS), o afecțiune în care sistemul imunitar activat eliberează un număr exagerat de citokine inflamatorii. Manifestarea clinică a acestui sindrom seamănă cu sepsisul cu febră mare, fatigabilitate, mialgie, greață, scurgeri capilare, tahicardie și alte disfuncții cardiace, insuficiență hepatică și insuficiență renală.[70] CRS apare la aproape toți pacienții tratați cu terapie cu celule T CAR; de fapt, prezența CRS este un marker de activitate care indică faptul că celulele T CAR funcționează conform așteptărilor.[67] Severitatea CRS nu se corelează însă cu un răspuns crescut la tratament, ci mai degrabă cu o gravitate mai mare a bolii.[67] Sindromul sever de eliberare de citokine poate fi gestionat cu imunosupresoare precum corticosteroizi și tocilizumab (anticorp monoclonal anti-IL-6).[71] S-a demonstrat în mai multe studii că intervenția timpurie folosind tocilizumab reduce frecvența CRS severă[72][73] fără a afecta eficiența tratamentului. O strategie nouă, menită să amelioreze CRS, se bazează pe exprimarea simultană pe suprafața celulelor T CAR a unui receptor artificial IL-6 nefuncțional.[74] Acest construct neutralizează IL-6 derivat din macrofage, prin sechestrare, scăzând astfel severitatea CRS fără a interfera cu capacitatea antitumorală a celulelor T CAR.

Neurotoxicitate asociată celulelor efectoare imunitare

modificare

Toxicitatea neurologică este adesea asociată cu tratamentul cu celule T CAR.[75] Mecanismul de bază este puțin înțeles și poate fi sau nu legat de sindromul de eliberare de citokine. Manifestările clinice includ: delirul, pierderea parțială a capacității de a vorbi coerent, păstrând însă capacitatea de a interpreta limbajul (afazie expresivă), scăderea vigilenței și convulsii.[67] Principala cauză a decesului prin neurotoxicitate este edemul cerebral. Într-un studiu realizat de Juno Therapeutics, Inc., cinci pacienți înscriși în studiu au murit ca urmare a edemului cerebral. Doi dintre pacienți au fost tratați numai cu ciclofosfamidă, iar ceilalți au fost tratați cu o combinație de ciclofosfamidă și fludarabină.[76] Într-un alt studiu clinic, sponsorizat de Fred Hutchinson Cancer Research Center, a fost raportat un caz de toxicitate neurologică ireversibilă și fatală la 122 de zile după administrarea celulelor T CAR.[77]

Tulburarea de mișcare hipocinetică a fost observată la tratamentul cu celule T CAR având receptor himeric de antigen BCMA, utilizat pentru mielomul multiplu.[78]

Structura receptorului himeric de antigen

modificare

Receptorii himerici de antigene combină mai multe aspecte ale activării fiziologice ale celulelor T într-o singură proteină. Ei leagă domeniul de recunoaștere al antigenului extracelular de domeniul de semnalizare intracelular, care mai departe activează celula T. Celulele T CAR sunt compuse din patru regiuni: un domeniu de recunoaștere al antigenului, o regiune de punte extracelulară, un domeniu transmembranar și un domeniu de semnalizare intracelular.[79]

 
Diferitele componente ale unui receptor himeric de antigen

Domeniul de recunoaștere al antigenului

modificare

Domeniul de recunoaștere a antigenului este expus la exteriorul celulei (i.e. la nivelul ectodomeniului). El interacționează cu moleculele țintă potențiale și este responsabil pentru direcționarea celulei CAR T către orice celulă care exprimă respectiva țintă.

Domeniul de recunoaștere a antigenului este derivat în mod obișnuit din regiunile variabile ale unui anticorp monoclonal, legate împreună printr-o peptidă de legătură (i.e. fragment variabil cu lanț unic).[79] Fragmentul variabil cu lanț unic (ScFv) este o proteină himerică alcătuită din lanțurile variabile ușoare (VL) și grele (VH) ale imunoglobinelor, conectate printr-o peptidă (engl. "linker protein").[80] Aceste regiuni VL și VH sunt selectate în prealabil pentru capacitatea lor de legare la antigenul țintă (cum ar fi CD19). Elementul de legătură dintre cele două lanțuri (i.e. peptida) constă din reziduuri hidrofile ce conțin glicină și serină pentru flexibilitate, precum și glutamat și lizină pentru solubilitate.[81] Anticorpii cu domeniu unic (de exemplu VH, VHH, VNAR) au fost proiectați și dezvoltați ca domenii de recunoaștere a antigenului datorită eficienței lor ridicate de transducție în celulele T.[82][36][83][84][85]

În plus față de abordările bazate pe anticorpi (fragmentele variabile cu lanț unic sau anticorpii cu domeniu unic), abordările ce nu se bazează pe anticorpi au fost, de asemenea, utilizate pentru a direcționa specificitatea celulelor T, de obicei profitând de afinitățile ligand/receptor. Citokinele, receptorii imuni nespecifici (înnăscuți), receptorii TNF, factorii de creștere și proteinele structurale au fost toate utilizate cu succes ca domenii de recunoaștere a antigenului pentru celulele T.[86]

Regiunea de punte

modificare

Regiunea de punte (în engleză "hinge region", sau, uneori, "spacer") este un mic domeniu structural care se află între regiunea de recunoaștere a antigenului și partea externă a membranei celulare. O punte ideală sporește flexibilitatea domeniului de recunoaștere al antigenului, reducând constrângerile spațiale dintre celula T și antigenul său țintă. Aceasta promovează legarea antigenului și formarea legăturile dintre celulele T CAR și celulele țintă.[87] Regiunile de punte au adesea la bază regiuni proximale ale membranelor altor molecule ale sistemului imunitar, inclusiv IgG, CD8 și CD28.[88][83][84]

Domeniul transmembranar

modificare

Domeniul transmembranar este o componentă structurală, constând dintr-o helix-alfa hidrofobic care străbate grosimea membranei celulare. Ancorează receptorul himeric de membrana plasmatică, creând legătura între regiunea de punte și domeniul de recunoaștere al antigenului, cu regiunea de semnalizare intracelulară. Acest domeniu este esențial pentru stabilitatea receptorului ca întreg. În general, domeniul transmembranar din componenta cea mai proximală de endodomeniu (i.e. citoplasmă) este utilizat, dar diferite domenii transmembranare au ca rezultat stabilități diferite ale receptorului. Se știe că domeniul transmembranar CD28 are ca rezultat un receptor stabil, puternic exprimat.[84]

Utilizarea domeniului transmembranar CD3-zeta nu este recomandată, deoarece poate duce la încorporarea receptorului artificial în receptorul nativ.[89]

Domeniul de semnalizare intracelular

modificare
 
Reprezentarea receptorilor himerici de antigen de prima, a doua și a treia generație cu segmentele scFv în verde și diferitele componente de semnalizare TCR intracelulare în roșu, albastru și galben.[90]

Domeniul de semnalizare intracelular al celulelor T se află în endodomeniul receptorului (în citoplasmă). După ce antigenul se leagă de domeniul de recunoaștere, receptorii himerici se grupează și transmit un semnal de activare. Rolul domeniului de semnalizare intracelular este de a perpetua semnalizarea în interiorul celulei T.[80]

Activarea normală a celulelor T se bazează pe fosforilarea motivelor de activare pe bază de tirozină a imunoreceptorilor (ITAM) prezente în domeniul citoplasmatic al CD3-zeta. Pentru a imita acest proces, domeniul citoplasmatic al CD3-zeta este folosit, în mod obișnuit, drept componentă principală a endodomainului receptorului himeric. Au fost încercate și alte domenii care conțin ITAM, dar nu s-au dovedit la fel de eficiente.[79]

Celulele T necesită, de asemenea, molecule co-stimulatoare în plus față de semnalizarea CD3, pentru întreține activarea. Din acest motiv, endodomeniile receptorilor himerici includ, de obicei, unul sau mai multe domenii de proteine co-stimulatoare.[4] Domeniile de semnalizare dintr-o mare varietate de molecule co-stimulatoare au fost testate cu succes, inclusiv: CD28, CD27, CD134 (OX40) și CD137 (4-1BB).

Domeniile de semnalizare intracelulare descriu evoluția istorică a celulelor T CAR.[5] T CAR-urile de prima generație includeau doar un domeniu citoplasmatic CD3-zeta.[5] În T CAR-urile de a doua generație s-a adăugat un domeniu co-stimulator, cum ar fi CD28 sau 4-1BB. Includerea acestor domenii de semnalizare intracelulară a îmbunătățit proliferarea celulelor T, secreția de citokine, rezistența la apoptoză și persistența in vivo.[5] T CAR-urile de a treia generație combină mai multe domenii co-stimulatoare, cum ar fi CD28-41BB sau CD28-OX40, pentru a augmenta activitatea celulelor T. Datele preclinice arată că T CAR-urile din a treia generație prezintă funcții efectoare îmbunătățite și o persistență mai bună in vivo, în comparație cu T CAR-urile de a doua generație.[5]

Direcții de cercetare

modificare

Recunoașterea antigenului

modificare

Deși ratele inițiale de remisiune clinică după terapia cu celule T CAR sunt de până la 90%,[91] ratele de supraviețuire pe termen lung sunt mult mai mici. Cauza este de obicei apariția celulelor leucemice care nu exprimă CD19 eludând astfel recunoașterea de către celulele T CAR-CD19, fenomen cunoscut sub numele de evadare a antigenului.[34] Studiile preclinice care dezvoltă celule T CAR cu țintire dublă (bispecifică) CD19 plus CD22 sau CD19 plus CD20 s-au dovedit promițătoare.[34]

În 2018, a fost dezvoltată o de receptor himeric care se numește SUPRA CAR (engl. "split, universal and programmable").[92] Pot fi implementate mecanisme multiple pentru a regla fin activitatea SUPRA CAR. Spre deosebire de designul tradițional al receptorului himeric (CAR), SUPRA CAR permite țintirea mai multor antigene fără modificarea genetică ulterioară a celulelor imune.[93]

Tratamentul tumorilor eterogene din punct de vedere antigenic poate fi realizat prin administrarea unui amestec de adaptori specifici antigenului țintit.[94][95]

Funcția celulei T CAR

modificare

T CAR-urile de generația a patra (cunoscute și ca TRUCK-uri sau CAR-uri blindate) adaugă și mai mulți factori care sporesc proliferarea celulelor T, persistența și activitatea lor antitumorală. Aceștia pot include citokine precum: IL-2, IL-5, IL-12 și liganzi co-stimulatori.[96][97]

Mecanisme de control

modificare

Adăugarea unui mecanism de control artificial la celulele T proiectate permite controlarea cu precizie a persistenței și activității lor în corpul pacientului, cu scopul de a reduce efectele secundare toxice.[98] Tehnicile majore de control declanșează moartea celulară sau limitează activarea celulelor adese prin intermediul unui medicament ce poate fi introdus sau nu, după necesitate.

Gene sinucidere: celulele T modificate genetic sunt proiectate pentru a include una sau mai multe gene care pot induce apoptoza atunci când sunt activate de o moleculă extracelulară. Timidin kinaza virusului herpes simplex (HSV-TK) și caspaza 9 inductibilă (iCasp9) sunt două tipuri de gene suicidare care au fost integrate în celulele T CAR.[98][99][100] În sistemul iCasp9, complexul genei suicidare are două elemente: o proteină mutantă care leagă FK506, cu specificitate ridicată pentru molecula mică rimiducid/AP1903 și o genă care codifică o caspază 9 umană. Dozarea pacientului cu rimidicid activează sistemul de sinucidere, ducând la apoptoza rapidă a celulelor T modificate genetic. Deși atât sistemele HSV-TK, cât și iCasp9, și-au demonstrat funcționalitatea în comutarea de siguranță în studiile clinice, unele considerații limitează aplicarea acestora. HSV-TK este derivat viral și poate fi imunogen pentru oameni.[98][101] De asemenea, în prezent nu este clar dacă genele suicidare acționează suficient de rapid, în toate situațiile, pentru a opri efectele citotoxice nedorite.[necesită citare]

Celule T cu dublă țintă: celulele T CAR sunt proiectate pentru a exprima doi receptori pentru antigenii asociați tumorii, reducând astfel probabilitatea ca celulele T să atace celulele non-tumorale. S-a raportat că celulele T CAR astfel proiectate au efecte secundare mai puțin intense.[102]

Comutator ON și OFF: în acest sistem, celulele T CAR pot funcționa numai în prezența atât a antigenului tumoral, cât și a unei molecule exogene benigne. Pentru a realiza acest lucru, receptorul himeric de antigen al celulei T CAR este împărțit în două proteine separate care pot funcționa doar împreună. Prima proteină receptor conține, în mod obișnuit, domeniul de legare a antigenului extracelular, în timp ce a doua proteină conține elementele de semnalizare în aval și moleculele co-stimulatoare (cum ar fi CD3ζ și 4-1BB). În prezența unei molecule exogene (de exemplu, un analog al rapamicinei), proteinele de legare și semnalizare fuzionează, permițând celulelor T CAR să atace tumora.[103] Forma trunchiată a receptorului factorului de creștere epidermic uman (hEGFRt) a fost utilizată în calitate de comutator OFF pentru celulele T CAR folosind cetuximab.[36][38][83]

Molecule bispecifice comutatoare: moleculele bispecifice vizează atât antigenul asociat tumorii, cât și molecula CD3 de pe suprafața celulelor T. Acest lucru asigură că celulele T nu pot fi activate decât dacă se află în proximitatea unei celule tumorale.[104] Molecula bispecifică anti-CD20/CD3 prezintă specificitate ridicată atât pentru celulele B maligne la șoareci.[105] FITC este o altă moleculă bifuncțională utilizată în această strategie. FITC (izotiocianatul de fluoresceină) poate redirecționa și regla activitatea celulelor T CAR către celulele tumorale cu receptori de folat.[106]

Progrese în fabricarea celulelor CAR T.

modificare

Datorită costurilor ridicate ale terapiei cu celule T CAR,[107] sunt investigate alternative pentru a crește eficiența fabricării lor și a reduce costurile. Strategiile de fabricare a celulelor T CAR in vivo[108][109] sunt testate. În plus, au fost dezvoltate materiale bioinstructive pentru generarea de celule T CAR.[110] Generarea rapidă a celulelor CAR T este posibilă și prin scurtarea sau eliminarea etapelor de activare și proliferare.[111]

Domenii alternative de activare

modificare

Progresele recente în terapia cu celule CAR T s-au concentrat pe domenii de activare alternative pentru a spori eficacitatea și a eluda rezistența în tumorile solide. De exemplu, componentele de semnalizare a receptorului Toll-like 4[112][113][114] (TLR4) pot fi încorporate în receptorii himerici pentru a modula producția de citokine și pentru a stimula activarea și proliferarea celulelor T. În mod similar, kinaza FYN,[115] membră a familiei kinazelor Src implicate în semnalizarea receptorilor celulelor T, poate fi integrată pentru a îmbunătăți cascada de semnalizare în celulele T CAR. În plus, celulele T CAR bazate pe KIR (receptori de celule killer asemănători imunoglobulinelor, eng. "Killer-cell immunoglobulin-like receptor")[116][117][118][119], care utilizează domeniile transmembranare și intracelulare ale receptorului de activare KIR2DS2 combinate cu adaptorul de semnalizare DAP-12, au arătat îmbunătățirea proliferării celulelor T și a activității antitumorale. Aceste strategii, inclusiv utilizarea de molecule costimulatoare neconvenționale, cum ar fi MyD88/CD40,[120][121] evidențiază abordările inovatoare pentru optimizarea terapiile cu celule T CAR.

Costuri și disponibilitate în România

modificare

Costul terapiilor cu celule T CAR sunt foarte mari, costurile inițiale ale tisagenlecleucel (Kymriah) și axicabtagene ciloleucel (Yescarta) fiind de 375.000 USD și, respectiv, 475.000 USD.[107] Acesta se datorează ingineriei celulare complexe condusă în facilități specializate, ce îndeplinesc bunele practici de fabricație, precum și nivelului ridicat de îngrijire spitalicească necesară după administrarea celulelor T CAR în vederea combaterii potențialelor reacții secundare.[107] În Statele Unite, terapiile cu celule T CAR sunt acoperite de Medicare și de mulți, dar nu de toți asigurătorii privați.[122][123] Producătorii de celule T CAR au dezvoltat programe alternative de plată din cauza costului ridicat al terapiei T CAR, cum ar fi prin solicitarea plății numai dacă terapia T CAR induce o remisiune completă obiectivizată la un anumit punct de timp după tratament.[124]

În plus, terapiile cu celule T CAR nu sunt încă disponibile la nivel mondial. Terapiile cu celule T CAR au fost aprobate în China, Australia, Singapore, Regatul Unit și unele țări europene.[125]

În România, terapia cu celule T CAR este disponibilă pentru Kymriah utilizat în leucemia limfoblastică acută cu celule B (ALL) și în limfomul difuz cu celule B mari. În prezent, singurul centru din România acreditat pentru efectuarea tratamentului cu celule T CAR este Institutul Clinic Fundeni, iar costul tratamentului este acoperit de Casa Națională de Asigurări de Sănătate.[1] În 2022, Institutul Clinic Fundeni a început tratamentul pentru primii 5 pacienți. Procedurile de inginerie celulară și genetică se realizează în afara țării.[1]

Note

modificare
  1. ^ a b c d Adriana Boată. „Terapiile CAR-T în România: primii pacienți tratați cu succes la Institutul Clinic Fundeni. Care a fost parcursul de la studiile clinice la momentul actual”. Raportuldegardă.ro. Accesat în . 
  2. ^ „New Gene Therapy for Cancer Offers Hope to Those With No Options Left”. NBC News. . 
  3. ^ „Engineering CAR-T cells: Design concepts”. Trends in Immunology. 36 (8): 494–502. august 2015. doi:10.1016/j.it.2015.06.004. PMC 4746114  . PMID 26169254. 
  4. ^ a b „The basic principles of chimeric antigen receptor design”. Cancer Discovery. 3 (4): 388–398. aprilie 2013. doi:10.1158/2159-8290.CD-12-0548. PMC 3667586  . PMID 23550147. 
  5. ^ a b c d e f g „Clinical development of CAR T cells-challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts”. EMBO Molecular Medicine. 9 (9): 1183–1197. septembrie 2017. doi:10.15252/emmm.201607485. PMC 5582407  . PMID 28765140. 
  6. ^ „Therapeutic potential of CAR-T cell-derived exosomes: a cell-free modality for targeted cancer therapy”. Oncotarget. 6 (42): 44179–44190. decembrie 2015. doi:10.18632/oncotarget.6175. PMC 4792550  . PMID 26496034. 
  7. ^ „Engineering better chimeric antigen receptor T cells”. Experimental Hematology & Oncology. 9 (1): 34. decembrie 2020. doi:10.1186/s40164-020-00190-2. PMC 7709221  . PMID 33292660. 
  8. ^ „Expression of chimeric receptor composed of immunoglobulin-derived V regions and T-cell receptor-derived C regions”. Biochemical and Biophysical Research Communications. 149 (3): 960–968. decembrie 1987. doi:10.1016/0006-291x(87)90502-x. PMID 3122749. 
  9. ^ „Generation of effector T cells expressing chimeric T cell receptor with antibody type-specificity”. Transplantation Proceedings. 21 (1 Pt 1): 127–130. februarie 1989. PMID 2784887. 
  10. ^ „Tragedy, Perseverance, and Chance - The Story of CAR-T Therapy”. The New England Journal of Medicine. 377 (14): 1313–1315. octombrie 2017. doi:10.1056/NEJMp1711886. PMID 28902570. 
  11. ^ „Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 86 (24): 10024–10028. decembrie 1989. Bibcode:1989PNAS...8610024G. doi:10.1073/pnas.86.24.10024. JSTOR 34790. PMC 298636  . PMID 2513569. 
  12. ^ „The T-body approach: potential for cancer immunotherapy”. Springer Seminars in Immunopathology. 18 (2): 199–209. . doi:10.1007/BF00820666. PMID 8908700. 
  13. ^ „The cytoplasmic domain of the T cell receptor zeta chain is sufficient to couple to receptor-associated signal transduction pathways”. Cell. 64 (5): 891–901. martie 1991. doi:10.1016/0092-8674(91)90314-o. PMID 1705867. 
  14. ^ a b „T-cell gene therapy”. Current Opinion in Biotechnology. 7 (6): 629–634. decembrie 1996. doi:10.1016/s0958-1669(96)80074-7. PMID 8939644. 
  15. ^ „Chimeric Antigen Receptor Therapy”. The New England Journal of Medicine. 379 (1): 64–73. iulie 2018. doi:10.1056/NEJMra1706169. PMC 7433347  . PMID 29972754. 
  16. ^ a b c „The long road to the first FDA-approved gene therapy: chimeric antigen receptor T cells targeting CD19”. Cytotherapy. 22 (2): 57–69. februarie 2020. doi:10.1016/j.jcyt.2019.12.004. PMC 7036015  . PMID 32014447. 
  17. ^ „Targeting tumours with genetically enhanced T lymphocytes”. Nature Reviews. Cancer. 3 (1): 35–45. ianuarie 2003. doi:10.1038/nrc971. PMID 12509765. 
  18. ^ Center for Biologics Evaluation and Research (). „Approved Cellular and Gene Therapy Products”. FDA (în engleză). 
  19. ^ „Allogeneic lymphocyte-licensed DCs expand T cells with improved antitumor activity and resistance to oxidative stress and immunosuppressive factors”. Molecular Therapy: Methods & Clinical Development. 1: 14001. . doi:10.1038/mtm.2014.1. PMC 4362340  . PMID 26015949. 
  20. ^ a b c Li, Nan; Ho, Mitchell (). „Development of Glypican-2 Targeting Single-Domain Antibody CAR T Cells for Neuroblastoma”. Single-Domain Antibodies. Methods in Molecular Biology. 2446. pp. 451–468. doi:10.1007/978-1-0716-2075-5_23. ISBN 978-1-0716-2074-8. 
  21. ^ a b „Clinical development of anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy for B-cell non-Hodgkin lymphoma”. Cancer Science. 108 (6): 1109–1118. iunie 2017. doi:10.1111/cas.13239. PMC 5480083  . PMID 28301076. 
  22. ^ „Safe engineering of CAR T cells for adoptive cell therapy of cancer using long-term episomal gene transfer”. EMBO Molecular Medicine. 8 (7): 702–711. iulie 2016. doi:10.15252/emmm.201505869. PMC 4931286  . PMID 27189167. 
  23. ^ „Therapeutic gene editing in haematological disorders with CRISPR/Cas9”. British Journal of Haematology. 185 (5): 821–835. iunie 2019. doi:10.1111/bjh.15851. PMID 30864164. 
  24. ^ „Increased intensity lymphodepletion and adoptive immunotherapy--how far can we go?”. Nature Clinical Practice. Oncology. 3 (12): 668–681. decembrie 2006. doi:10.1038/ncponc0666. PMC 1773008  . PMID 17139318. 
  25. ^ a b c d „The global pipeline of cell therapies for cancer”. Nature Reviews. Drug Discovery. 18 (11): 821–822. octombrie 2019. doi:10.1038/d41573-019-00090-z. PMID 31673124. 
  26. ^ Brudno and Kochenderfer. Chimeric antigen receptor T cell therapies for lymphoma. Nature Reviews Clinical Oncology. 2018. 15: 31-46.
  27. ^ Mikkilineni and Kochenderfer. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for multiple myeloma. Blood. 2017. 130: 2594-602
  28. ^ „CAR T Cell Therapy: A Game Changer in Cancer Treatment”. Journal of Immunology Research. 2016: 5474602. . doi:10.1155/2016/5474602. PMC 4889848  . PMID 27298832. 
  29. ^ „Time to put the CAR-T before the horse”. Blood. 118 (18): 4761–4762. noiembrie 2011. doi:10.1182/blood-2011-09-376137. PMID 22053170. 
  30. ^ Li, Nan; Spetz, Madeline R.; Li, Dan; Ho, Mitchell (iulie 2021). „Advances in immunotherapeutic targets for childhood cancers: A focus on glypican-2 and B7-H3”. Pharmacology & Therapeutics. 223: 107892. doi:10.1016/j.pharmthera.2021.107892. ISSN 1879-016X. PMC 8202769  . PMID 33992682. 
  31. ^ a b Li, Dan; Lin, Shaoli; Hong, Jessica; Ho, Mitchell (). „Immunotherapy for hepatobiliary cancers: Emerging targets and translational advances”. Advances in Cancer Research. 156: 415–449. doi:10.1016/bs.acr.2022.01.013. ISBN 9780323983921. ISSN 2162-5557. PMID 35961708 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  32. ^ „Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19”. Blood. 116 (20): 4099–4102. noiembrie 2010. doi:10.1182/blood-2010-04-281931. PMC 2993617  . PMID 20668228. 
  33. ^ „Chemotherapy-refractory diffuse large B-cell lymphoma and indolent B-cell malignancies can be effectively treated with autologous T cells expressing an anti-CD19 chimeric antigen receptor”. Journal of Clinical Oncology. 33 (6): 540–549. februarie 2015. doi:10.1200/JCO.2014.56.2025. PMC 4322257  . PMID 25154820. 
  34. ^ a b c d „Driving CAR T cell translation forward”. Science Translational Medicine. 11 (481): eaaw2127. februarie 2019. doi:10.1126/scitranslmed.aaw2127. PMID 30814337. 
  35. ^ „The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer”. Cell. 168 (4): 724–740. februarie 2017. doi:10.1016/j.cell.2017.01.016. PMC 5553442  . PMID 28187291. 
  36. ^ a b c d „Persistent Polyfunctional Chimeric Antigen Receptor T Cells That Target Glypican 3 Eliminate Orthotopic Hepatocellular Carcinomas in Mice”. Gastroenterology. 158 (8): 2250–2265.e20. iunie 2020. doi:10.1053/j.gastro.2020.02.011. PMC 7282931  . PMID 32060001. 
  37. ^ Li, Nan; Fu, Haiying; Hewitt, Stephen M.; Dimitrov, Dimiter S.; Ho, Mitchell (). „Therapeutically targeting glypican-2 via single-domain antibody-based chimeric antigen receptors and immunotoxins in neuroblastoma”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 114 (32): E6623–E6631. Bibcode:2017PNAS..114E6623L. doi:10.1073/pnas.1706055114. ISSN 1091-6490. PMC 5559039  . PMID 28739923. 
  38. ^ a b Li, Nan; Torres, Madeline B.; Spetz, Madeline R.; Wang, Ruixue; Peng, Luyi; Tian, Meijie; Dower, Christopher M.; Nguyen, Rosa; Sun, Ming (). „CAR T cells targeting tumor-associated exons of glypican 2 regress neuroblastoma in mice”. Cell Reports. Medicine. 2 (6): 100297. doi:10.1016/j.xcrm.2021.100297. ISSN 2666-3791. PMC 8233664  . PMID 34195677. 
  39. ^ „Regulatory T cells and immune tolerance”. Cell. 133 (5): 775–787. mai 2008. doi:10.1016/j.cell.2008.05.009. PMID 18510923. 
  40. ^ „Chimeric Antigen Receptor (CAR) Treg: A Promising Approach to Inducing Immunological Tolerance”. Frontiers in Immunology. 9: 2359. . doi:10.3389/fimmu.2018.02359. PMC 6194362  . PMID 30369931. 
  41. ^ „CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus”. The New England Journal of Medicine. 385 (6): 567–569. august 2021. doi:10.1056/NEJMc2107725. PMID 34347960. 
  42. ^ a b „Novartis receives first ever FDA approval for a CAR-T cell therapy, Kymriah(TM) (CTL019), for children and young adults with B-cell ALL that is refractory or has relapsed at least twice”. www.novartis.com (în engleză). . 
  43. ^ a b c „Novartis receives European Commission approval of its CAR-T cell therapy, Kymriah® (tisagenlecleucel)”. www.novartis.com (în engleză). Accesat în . 
  44. ^ a b c „Novartis gets approval to sell Kymriah in Japan for $306,000”. www.reuters.com (în engleză). . 
  45. ^ „KYMRIAH (tisagenlecleucel)”. US Food and Drug Administration (în engleză). . 
  46. ^ „FDA approves Novartis Kymriah® CAR-T cell therapy for adult patients with relapsed or refractory follicular lymphoma”. Novartis (în engleză). Accesat în . 
  47. ^ „Novartis Kymriah® receives EC approval as first CAR-T cell therapy for adults with relapsed or refractory follicular lymphoma”. www.novartis.com (în engleză). Accesat în . 
  48. ^ Center for Biologics Evaluation and Research (). „FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma”. FDA (în engleză). 
  49. ^ a b „Yescarta® (Axicabtagene Ciloleucel) Receives European Marketing Authorization for the Treatment of Relapsed or Refractory DLBCL and PMBCL, After Two or More Lines of Systemic Therapy”. www.gilead.com (în engleză). Accesat în . 
  50. ^ a b c d „Kite Joint Venture - Fosun Kite - Gains the First CAR T-cell Therapy Approval in China”. www.gilead.com (în engleză). Accesat în . 
  51. ^ a b c d „Yescarta® Now Approved in Japan for Initial Treatment of Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma”. www.gilead.com (în engleză). . 
  52. ^ Center for Biologics Evaluation and Research (). „YESCARTA (axicabtagene ciloleucel)”. FDA (în engleză). 
  53. ^ „Kite's CAR T-cell Therapy Yescarta® First in Europe to Receive Positive CHMP Opinion for Use in Second-line Diffuse Large B-cell Lymphoma and High-grade B-cell Lymphoma”. www.gilead.com (în engleză). Accesat în . 
  54. ^ „U.S. FDA Approves Yescarta® for Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma After Two or More Lines of Systemic Therapy”. www.gilead.com (în engleză). Accesat în . 
  55. ^ „Kite's CAR T-cell Therapy Yescarta® Granted European Marketing Authorization for the Treatment of Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma”. www.gilead.com (în engleză). Accesat în . 
  56. ^ Center for Biologics Evaluation and Research (). „TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)”. FDA (în engleză). 
  57. ^ a b c European Medicines Agency (). „TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)”. EMA (în engleză). 
  58. ^ a b Center for Biologics Evaluation and Research (). „TECARTUS (brexucabtagene autoleucel)”. FDA (în engleză). 
  59. ^ „U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb's Breyanzi (lisocabtagene maraleucel), a New CAR T Cell Therapy for Adults with Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma”. news.bms.com (în engleză). Accesat în . 
  60. ^ a b European Medicines Agency (). „Breyanzi”. EMA (în engleză). 
  61. ^ a b „CAR T Cell Therapy Breyanzi® Approved as Relapsed or Refractory Large B-cell Lymphoma Second-Line Therapy in Japan”. new.bms.com (în engleză). 
  62. ^ Center for Biologics Evaluation and Research (). „FDA D.I.S.C.O. Burst Edition: FDA approval of Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) for second-line treatment of large B-cell lymphoma”. FDA (în engleză). 
  63. ^ a b Center for Biologics Evaluation and Research (). „ABECMA (idecabtagene vicleucel)”. FDA (în engleză). 
  64. ^ a b European Medicines Agency (). „Abecma”. EMA (în engleză). 
  65. ^ a b Center for Biologics Evaluation and Research (). „CARVYKTI”. FDA (în engleză). 
  66. ^ a b European Medicines Agency (). „Carvykti”. EMA (în engleză). 
  67. ^ a b c d „Toxicity and management in CAR T-cell therapy”. Molecular Therapy: Oncolytics. 3: 16011. . doi:10.1038/mto.2016.11. PMC 5008265  . PMID 27626062. 
  68. ^ Schubert, M.-L.; Schmitt, M.; Wang, L.; Ramos, C.A.; Jordan, K.; Müller-Tidow, C.; Dreger, P. (2021-01), „Side-effect management of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy”, Annals of Oncology, 32 (1), pp. 34–48, doi:10.1016/j.annonc.2020.10.478, ISSN 0923-7534, accesat în 23 august 2024  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  69. ^ „CAR-T cell therapy and infection: a review”. Expert Review of Anti-Infective Therapy. 19 (6): 749–758. iunie 2021. doi:10.1080/14787210.2021.1855143. PMID 33249873. 
  70. ^ „Cytokine-release syndrome: overview and nursing implications”. Clinical Journal of Oncology Nursing. 11 (1 Suppl): 37–42. februarie 2007. doi:10.1188/07.CJON.S1.37-42. PMID 17471824. 
  71. ^ „Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome”. Blood. 124 (2): 188–195. iulie 2014. doi:10.1182/blood-2014-05-552729. PMC 4093680  . PMID 24876563. 
  72. ^ „Regulatory Measures to Improve the Safety of CAR-T-Cell Treatment”. Transfusion Medicine and Hemotherapy (în english). 50 (3): 218–225. . doi:10.1159/000526786. ISSN 1660-3796. PMC 10331154  . PMID 37435000 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  73. ^ „Preemptive mitigation of CD19 CAR T-cell cytokine release syndrome without attenuation of antileukemic efficacy”. Blood. 134 (24): 2149–2158. decembrie 2019. doi:10.1182/blood.2019001463. PMC 6908832  . PMID 31697826. 
  74. ^ „Chimeric antigen receptor-T cells with cytokine neutralizing capacity”. Blood advances. 4 (7): 1419–1431. aprilie 2020. doi:10.1182/bloodadvances.2019001287. PMC 7160280  . PMID 32271901. 
  75. ^ „Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management”. Blood. 127 (26): 3321–3330. iunie 2016. doi:10.1182/blood-2016-04-703751. PMC 4929924  . PMID 27207799. 
  76. ^ „Study Evaluating the Efficacy and Safety of JCAR015 in Adult B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL)”. ClinicalTrials.gov. Accesat în . 
  77. ^ „CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients”. The Journal of Clinical Investigation. 126 (6): 2123–2138. iunie 2016. doi:10.1172/JCI85309. PMC 4887159  . PMID 27111235. 
  78. ^ Gust, Juliane (). „BCMA-CAR T-cell treatment–associated parkinsonism”. Blood. 142 (14): 1181–1183. doi:10.1182/blood.2023021860. PMID 37796518 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). Accesat în . 
  79. ^ a b c „Design and development of therapies using chimeric antigen receptor-expressing T cells”. Immunological Reviews. 257 (1): 107–126. ianuarie 2014. doi:10.1111/imr.12131. PMC 3874724  . PMID 24329793. 
  80. ^ a b „Engineering CAR-T cells”. Biomarker Research. 5: 22. . doi:10.1186/s40364-017-0102-y. PMC 5482931  . PMID 28652918. 
  81. ^ „Chimeric fusion proteins used for therapy: indications, mechanisms, and safety”. Drug Safety. 38 (5): 455–479. mai 2015. doi:10.1007/s40264-015-0285-9. PMID 25832756. 
  82. ^ „Therapeutically targeting glypican-2 via single-domain antibody-based chimeric antigen receptors and immunotoxins in neuroblastoma”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 114 (32): E6623–E6631. august 2017. Bibcode:2017PNAS..114E6623L. doi:10.1073/pnas.1706055114. PMC 5559039  . PMID 28739923. 
  83. ^ a b c Li, Nan; Quan, Alex; Li, Dan; Pan, Jiajia; Ren, Hua; Hoeltzel, Gerard; de Val, Natalia; Ashworth, Dana; Ni, Weiming (). „The IgG4 hinge with CD28 transmembrane domain improves VHH-based CAR T cells targeting a membrane-distal epitope of GPC1 in pancreatic cancer”. Nature Communications (în engleză). 14 (1): 1986. Bibcode:2023NatCo..14.1986L. doi:10.1038/s41467-023-37616-4. ISSN 2041-1723. PMC 10082787  . PMID 37031249 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  84. ^ a b c Kolluri, Aarti; Li, Dan; Li, Nan; Duan, Zhijian; Roberts, Lewis R.; Ho, Mitchell (). „Human VH-based chimeric antigen receptor T cells targeting glypican 3 eliminate tumors in preclinical models of HCC”. Hepatology Communications. 7 (2): e0022. doi:10.1097/HC9.0000000000000022. ISSN 2471-254X. PMC 9851680  . PMID 36691969 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  85. ^ Li, Dan; English, Hejiao; Hong, Jessica; Liang, Tianyuzhou; Merlino, Glenn; Day, Chi-Ping; Ho, Mitchell (). „A novel PD-L1-targeted shark VNAR single-domain-based CAR-T cell strategy for treating breast cancer and liver cancer”. Molecular Therapy: Oncolytics. 24: 849–863. doi:10.1016/j.omto.2022.02.015. ISSN 2372-7705. PMC 8917269  . PMID 35317524 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  86. ^ Chandran SS, Klebanoff CA (iulie 2019). „T cell receptor-based cancer immunotherapy: Emerging efficacy and pathways of resistance”. Immunological Reviews. 290 (1): 127–147. doi:10.1111/imr.12772  . PMC 7027847  . PMID 31355495.    Material was copied from this source, which is available under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
  87. ^ „The nonsignaling extracellular spacer domain of chimeric antigen receptors is decisive for in vivo antitumor activity”. Cancer Immunology Research. 3 (2): 125–135. februarie 2015. doi:10.1158/2326-6066.CIR-14-0127. PMC 4692801  . PMID 25212991. 
  88. ^ „Incorporation of a hinge domain improves the expansion of chimeric antigen receptor T cells”. Journal of Hematology & Oncology. 10 (1): 68. martie 2017. doi:10.1186/s13045-017-0437-8. PMC 5347831  . PMID 28288656. 
  89. ^ „The optimal antigen response of chimeric antigen receptors harboring the CD3zeta transmembrane domain is dependent upon incorporation of the receptor into the endogenous TCR/CD3 complex”. Journal of Immunology. 184 (12): 6938–6949. iunie 2010. doi:10.4049/jimmunol.0901766. PMID 20483753. 
  90. ^ „Suicide gene therapy to increase the safety of chimeric antigen receptor-redirected T lymphocytes”. Journal of Cancer. 2: 378–382. . doi:10.7150/jca.2.378. PMC 3133962  . PMID 21750689. 
  91. ^ (Press release).  Lipsește sau este vid: |title= (ajutor);
  92. ^ „Engineering T Cells to Treat Cancer: The Convergence of Immuno-Oncology and Synthetic Biology”. Annual Review of Cancer Biology. 4: 121–139. . doi:10.1146/annurev-cancerbio-030419-033657. 
  93. ^ „Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses”. Cell. 173 (6): 1426–1438.e11. mai 2018. doi:10.1016/j.cell.2018.03.038. PMC 5984158  . PMID 29706540. 
  94. ^ SMDC technology. Arhivat în , la Wayback Machine. ENDOCYTE
  95. ^ (Press release). Arhivat din original|archive-url= necesită |url= (ajutor) la .  Lipsește sau este vid: |title= (ajutor);
  96. ^ „CD19 CAR T Cells Expressing IL-12 Eradicate Lymphoma in Fully Lymphoreplete Mice through Induction of Host Immunity”. Molecular Therapy: Oncolytics. 8: 41–51. martie 2018. doi:10.1016/j.omto.2017.12.003. PMC 5772011  . PMID 29367945. 
  97. ^ „TRUCKs: the fourth generation of CARs”. Expert Opinion on Biological Therapy. 15 (8): 1145–1154. . doi:10.1517/14712598.2015.1046430. PMID 25985798. 
  98. ^ a b c „A new insight in chimeric antigen receptor-engineered T cells for cancer immunotherapy”. Journal of Hematology & Oncology. 10 (1): 1. ianuarie 2017. doi:10.1186/s13045-016-0379-6. PMC 5210295  . PMID 28049484. 
  99. ^ „HSV-TK gene transfer into donor lymphocytes for control of allogeneic graft-versus-leukemia”. Science. 276 (5319): 1719–1724. iunie 1997. doi:10.1126/science.276.5319.1719. PMID 9180086. 
  100. ^ „Co-expression of cytokine and suicide genes to enhance the activity and safety of tumor-specific cytotoxic T lymphocytes”. Blood. 110 (8): 2793–2802. octombrie 2007. doi:10.1182/blood-2007-02-072843. PMC 2018664  . PMID 17638856. 
  101. ^ „T-cell mediated rejection of gene-modified HIV-specific cytotoxic T lymphocytes in HIV-infected patients”. Nature Medicine. 2 (2): 216–223. februarie 1996. doi:10.1038/nm0296-216. PMID 8574968. 
  102. ^ „Human T-lymphocyte cytotoxicity and proliferation directed by a single chimeric TCRzeta /CD28 receptor”. Nature Biotechnology. 20 (1): 70–75. ianuarie 2002. doi:10.1038/nbt0102-70. PMID 11753365. 
  103. ^ „Remote control of therapeutic T cells through a small molecule-gated chimeric receptor”. Science. 350 (6258): aab4077. octombrie 2015. Bibcode:2015Sci...350.4077W. doi:10.1126/science.aab4077. PMC 4721629  . PMID 26405231. 
  104. ^ „Targeting T cells to tumor cells using bispecific antibodies”. Current Opinion in Chemical Biology. 17 (3): 385–392. iunie 2013. doi:10.1016/j.cbpa.2013.03.029. PMID 23623807. 
  105. ^ „Anti-CD20/CD3 T cell-dependent bispecific antibody for the treatment of B cell malignancies”. Science Translational Medicine. 7 (287): 287ra70. mai 2015. doi:10.1126/scitranslmed.aaa4802. PMID 25972002. 
  106. ^ „Bispecific small molecule-antibody conjugate targeting prostate cancer”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (44): 17796–17801. octombrie 2013. Bibcode:2013PNAS..11017796K. doi:10.1073/pnas.1316026110. PMC 3816437  . PMID 24127589. 
  107. ^ a b c „Economic Evaluation of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy by Site of Care Among Patients With Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma”. JAMA Network Open. 3 (4): e202072. aprilie 2020. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.2072. PMC 7136832  . PMID 32250433. 
  108. ^ Smith, Tyrel T.; Stephan, Sirkka B.; Moffett, Howell F.; McKnight, Laura E.; Ji, Weihang; Reiman, Diana; Bonagofski, Emmy; Wohlfahrt, Martin E.; Pillai, Smitha P. S. (). „In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarriers”. Nature Nanotechnology. 12 (8): 813–820. doi:10.1038/nnano.2017.57. ISSN 1748-3387. PMC 5646367  . PMID 28416815. 
  109. ^ Agarwal, Shiwani; Weidner, Tatjana; Thalheimer, Frederic B.; Buchholz, Christian J. (). „In vivo generated human CAR T cells eradicate tumor cells”. OncoImmunology. 8 (12): e1671761. doi:10.1080/2162402x.2019.1671761. ISSN 2162-402X. PMC 6844313  . PMID 31741773. 
  110. ^ Agarwalla, Pritha; Ogunnaike, Edikan A.; Ahn, Sarah; Froehlich, Kristen A.; Jansson, Anton; Ligler, Frances S.; Dotti, Gianpietro; Brudno, Yevgeny (). „Bioinstructive implantable scaffolds for rapid in vivo manufacture and release of CAR-T cells”. Nature Biotechnology. 40 (8): 1250–1258. doi:10.1038/s41587-022-01245-x. ISSN 1087-0156. PMC 9376243  . PMID 35332339 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  111. ^ Ghassemi, Saba; Durgin, Joseph S.; Nunez-Cruz, Selene; Patel, Jai; Leferovich, John; Pinzone, Marilia; Shen, Feng; Cummins, Katherine D.; Plesa, Gabriela (februarie 2022). „Rapid manufacturing of non-activated potent CAR T cells”. Nature Biomedical Engineering (în engleză). 6 (2): 118–128. doi:10.1038/s41551-021-00842-6. ISSN 2157-846X. PMC 8860360  . PMID 35190680 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  112. ^ Chakraborty, Samik; Ye, Juan; Wang, Herui; Sun, Mitchell; Zhang, Yaping; Sang, Xueyu; Zhuang, Zhengping (). „Application of toll-like receptors (TLRs) and their agonists in cancer vaccines and immunotherapy”. Frontiers in Immunology (în English). 14. doi:10.3389/fimmu.2023.1227833. ISSN 1664-3224. PMC 10626551  . PMID 37936697 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  113. ^ Mikolič, Veronika; Pantović-Žalig, Jelica; Malenšek, Špela; Sever, Matjaž; Lainšček, Duško; Jerala, Roman (iunie 2024). „Toll-like receptor 4 signaling activation domains promote CAR T cell function against solid tumors”. Molecular Therapy: Oncology. 32 (2): 200815. doi:10.1016/j.omton.2024.200815. ISSN 2950-3299. PMC 11152746  . PMID 38840781 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  114. ^ Chen, Xue; Zhang, Yunxiao; Fu, Yao (). „The critical role of Toll-like receptor-mediated signaling in cancer immunotherapy”. Medicine in Drug Discovery. 14: 100122. doi:10.1016/j.medidd.2022.100122. ISSN 2590-0986. 
  115. ^ Wu, Ling; Brzostek, Joanna; Sakthi Vale, Previtha Dawn; Wei, Qianru; Koh, Clara K. T.; Ong, June Xu Hui; Wu, Liang-Zhe; Tan, Jia Chi; Chua, Yen Leong (). „CD28-CAR-T cell activation through FYN kinase signaling rather than LCK enhances therapeutic performance”. Cell Reports. Medicine. 4 (2): 100917. doi:10.1016/j.xcrm.2023.100917. ISSN 2666-3791. PMC 9975250  . PMID 36696897 Verificați valoarea |pmid= (ajutor). 
  116. ^ Wang, Enxiu; Wang, Liang-Chuan; Tsai, Ching-Yi; Bhoj, Vijay; Gershenson, Zack; Moon, Edmund; Newick, Kheng; Sun, Jing; Lo, Albert (iulie 2015). „Generation of Potent T-cell Immunotherapy for Cancer using DAP12-based, Multichain, Chimeric Immunoreceptors”. Cancer Immunology Research. 3 (7): 815–826. doi:10.1158/2326-6066.CIR-15-0054. ISSN 2326-6066. PMC 4490943  . PMID 25941351. 
  117. ^ „First-in-Human Trial to Assess KIR-CAR T-Cell Therapy in MSLN+ Solid Tumors”. CGTlive™ (în engleză). . Accesat în . 
  118. ^ „152. A Chimeric Antigen Receptor (CARs) Based Upon a Killer Immunoglobulin-Like Receptor (KIR) Triggers Robust Cytotoxic Activity in Solid Tumors”. Molecular Therapy. 22: S57. mai 2014. doi:10.1016/s1525-0016(16)35165-6. ISSN 1525-0016. 
  119. ^ Xu, Jun; Nunez-Cruz, Selene; Leferovich, John M.; Gulendran, Gayathri; Zhang, Chune; Yucel, Nora D.; Blair, Megan C.; Stanley, William S.; Johnson, Laura A. (). „Abstract 6332: Evaluating the relationship of affinity, functional avidity, and in vivo potency in KIR-CAR T cells”. Cancer Research (în engleză). 84 (6_Supplement): 6332. doi:10.1158/1538-7445.AM2024-6332. ISSN 1538-7445. 
  120. ^ Prinzing, Brooke; Schreiner, Patrick; Bell, Matthew; Fan, Yiping; Krenciute, Giedre; Gottschalk, Stephen (). „MyD88/CD40 signaling retains CAR T cells in a less differentiated state”. JCI Insight. 5 (21): e136093, 136093. doi:10.1172/jci.insight.136093. ISSN 2379-3708. PMC 7710311  . PMID 33148882. 
  121. ^ Collinson-Pautz, Matthew R.; Chang, Wei-Chun; Lu, An; Khalil, Mariam; Crisostomo, Jeannette W.; Lin, Pei-Yi; Mahendravada, Aruna; Shinners, Nicholas P.; Brandt, Mary E. (septembrie 2019). „Constitutively active MyD88/CD40 costimulation enhances expansion and efficacy of chimeric antigen receptor T cells targeting hematological malignancies”. Leukemia (în engleză). 33 (9): 2195–2207. doi:10.1038/s41375-019-0417-9. ISSN 1476-5551. PMC 6756044  . PMID 30816327. 
  122. ^ „Decision Memo for Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell Therapy for Cancers (CAG-00451N)”. www.cms.gov (în engleză). Accesat în . 
  123. ^ „CAR T-cell Therapy: An Update on Coverage and Reimbursement - Hematology.org”. www.hematology.org (în engleză). Arhivat din original la . Accesat în . 
  124. ^ „Value and affordability of CAR T-cell therapy in the United States”. Bone Marrow Transplantation. 55 (9): 1706–1715. septembrie 2020. doi:10.1038/s41409-020-0956-8. PMID 32474570. 
  125. ^ „Which countries is CAR T-cell therapy available in? | SingleUseSupport”. . Accesat în . 
Adus de la https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Celulă_T_CAR&oldid=16497487