Penicilină

Identificare
Penicilină
Structura chimică generală a penicilinelor
KEGG	C00395
Modifică date / text

Penicilinele reprezintă un grup de antibiotice beta-lactamice derivate din speciile de fungi din genul Penicillium. Cu toate că descoperirea primei peniciline este atribuită lui Alexander Fleming (1928), cel care a descoperit-o prima oara a fost savantul de origine romana, Victor Babeș.^[1] în anul 1870 medicul englez John Scott Burdon-Sanderson descoperise deja o legătură între mucegai și cultivarea bacteriilor. Cele mai cunoscute exemple sunt penicilinele naturale: benzilpenicilina (penicilina G) și fenoximetilpenicilina (penicilina V).

Aproximativ 10% dintre pacienții aflați în tratament raportează reacții alergice la peniciline; totuși, până la 90% dintre aceștia nu sunt de fapt alergici.^[2] Reacțiile alergice grave pot apărea doar la un procent de 0,03% dintre pacienți.^[2]

Penicilinele acționează în special asupra bacteriilor Gram-pozitive. În prezent multe tulpini de bacterii au devenit rezistente la terapia cu peniciline din cauza folosirii iraționale a antibioticelor penicilino-rezistente.

Istoric

În 1928 Alexander Fleming a arătat cum poate fi obținută penicilina din ciuperca Penicillinum.^[3] Dar pentru obținerea unui medicament eficace, a fost necesară activitatea australianului Howard Florey, a germanului Ernst Boris Chain și a britanicului Norman Heatley.

Și medicul englez John Burdon-Sanderson a încercat aceeași metodă înaintea lui Fleming, dar produsul obținut era prea toxic.

Penicilina a intrat în terapie în anul 1942.^[4]

Obținere

Biosinteză

Schema biosintezei penicilinei G

Penicilele naturale (G și V) sunt metaboliți secundari produși de unele specii de Penicillium. Trei etape principale sunt necesare pentru biosinteza penicilinei G (benzilpenicilinei):

Prima etapă este o reacție de condensare a trei aminoacizi: acidul L-α-aminoadipic, L-cisteina și L-valina, în urma căreia se obține o tripeptidă.^[5]^[6]^[7] Înaintea reacției de condensare propriu-zise, L-valina este epimerizată la D-valină.^[8]^[9] Tripeptida care se obține este δ-(L-α-aminoadipil)-L-cisteinil-D-valina (ACV). Ambele reacții, de epimerizare și de condensare, sunt catalizate de enzima δ-(L-α-aminoadipil)-L-cisteinil-D-valin-sintetaza (ACVS), o peptidă non-ribozomală.
A doua etapă a biosintezei penicilinei G este conversia oxidativă a tripeptidei liniare într-o moleculă biciclică denumită izopenicilină N, cu ajutorul enzimei izopenicilin N-sintetază (IPNS), codificată de gena pcbC.^[5]^[6] Izopenicilina N este un intermediar fără activitate antibiotică.^[8]
Ultima etapă este o reacție de transamidare catalizată de izopenicilin N-N-aciltransferaza, în care restul α-aminoadipil din izopenicilina N este înlocuit cu un rest fenilacetic.^[5]

Semisinteză

Acidul 6-aminopenicilanic

Penicilinele de semisinteză sunt obținute în urma reacției de acilare a acidului 6-aminopenicilanic (6-AP), care se obține la rândul său din penicilinele naturale (G și V) prin reacții de dezacilare pe cale enzimatică sau chimică.^[10] Cele mai bune metode de dezacilare pentru obținerea acidului 6-aminopenicilanic sunt cele enzimatice, deoarece se realizează într-o singură etapă (spre deosebire de dezacilarea pe cale chimică), fără utilizarea unor compuși toxici și este necesară prezența unei singure enzime (penicilin-deacilază).^[11]

Structura chimică

Penicilinele au la bază un sistem heterociclic numit penam format prin condensarea unui ciclu azetidin-2-onic (I) cu un ciclu tiazolidinic (II) (vezi imaginea alăturată). Atomii de carbon 2, 5, 6 sunt asimetrici, având configurațiile absolute [2S, 5R, 6R]. Prezența celor trei atomi de carbon asimetrici face ca penicilinele să fie substanțe optic active. Pe lângă radicalii din imagine, penicilina G, V și ampicilina, mai există și alte tipuri de peniciline: penicilina F (pentenil penicilina): R= CH₃-CH₂-CH=CH-CH₂

Clasificare

Peniciline naturale

Penicilină G = benzilpenicilină - antibiotic
Penicilină K
Penicilină N
Penicilină O
Penicilină V = fenoximetilpenicilină - antibiotic

Peniciline naturale retard

Peniciline rezistente la β-lactamaze (grupul M)

Izoxazolilpeniciline

Aminopeniciline

Carboxipeniciline

Ureidopeniciline

Farmacologie

Există două forme uzuale de penicilină: Penicilina G (forma injectabilă) și Penicilina V (forma acidorezistentă, care se poate administra oral). Penicilina este un antibiotic cu un spectru bactericid relativ redus contra germenilor gramnegativi, ceea ce a determinat obținerea derivatelor ei ca ampicilina care are un spectru bactericid contra gramnegativilor și grampozitivilor.

Importanță

Această clasă de medicamente a avut un puternic impact asupra medicinei. Până la descoperirea antibioticelor, infecțiile produse de răni și boli precum sifilisul erau aproape întotdeauna mortale.

În mai puțin de un secol de când penicilina a fost descoperită, antibioticele au salvat peste 200 de milioane de vieți.^[12]

Note

^ „copie arhivă”. Arhivat din original la 16 aprilie 2011. Accesat în 26 decembrie 2010.
^ ^a ^b Gonzalez-Estrada A, Radojicic C (mai 2015). „Penicillin allergy: A practical guide for clinicians”. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 82 (5): 295–300. doi:10.3949/ccjm.82a.14111. PMID 25973877.
^ „Discovery and Development of Penicillin”. American Chemical Society. Accesat în 30 august 2015.
^ Oxford Handbook of Infectious Diseases and Microbiology. OUP Oxford. 2009. p. 56. ISBN 978-0-19-103962-1.
^ ^a ^b ^c Al-Abdallah Q, Brakhage AA, Gehrke A, Plattner H, Sprote P, Tuncher A (2004). „Regulation of Penicillin Biosynthesis in Filamentous Fungi”. În Brakhage AA. Molecular Biotechnology of Fungal beta-Lactam Antibiotics and Related Peptide Synthetases. Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology. 88. pp. 45–90. doi:10.1007/b99257. ISBN 978-3-540-22032-9.
^ ^a ^b Brakhage AA (septembrie 1998). „Molecular regulation of beta-lactam biosynthesis in filamentous fungi”. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 62 (3): 547–85. PMC 98925  . PMID 9729600.
^ Schofield CJ, Baldwin JE, Byford MF, Clifton I, Hajdu J, Hensgens C, Roach P (decembrie 1997). „Proteins of the penicillin biosynthesis pathway”. Current Opinion in Structural Biology. 7 (6): 857–64. doi:10.1016/s0959-440x(97)80158-3. PMID 9434907.
^ ^a ^b Martín JF, Gutiérrez S, Fernández FJ, Velasco J, Fierro F, Marcos AT, Kosalkova K (septembrie 1994). „Expression of genes and processing of enzymes for the biosynthesis of penicillins and cephalosporins”. Antonie van Leeuwenhoek. 65 (3): 227–43. doi:10.1007/BF00871951. PMID 7847890.
^ Baker, W. L., Lonergan, G. T. "Chemistry of Some Fluorescamine-Amine Derivatives with Relevance to the Biosynthesis of Benzylpenicillin by Fermentation". J Chem Technol Biot. 2002, 77, pp1283-1288.
^ Synthesis of Penicillin: 6-Aminopenicillanic Acid in Penicillin Fermentations - F. R. Batchelor, F. P. Doyle, J. H. C. Nayler & G. N. Rolinson. Nature 183, 257-258 (24 January 1959) doi:10.1038/183257b0
^ Ferreira ALO; Giordano RLC; Giordano RC. (2004) Improving selectivity and productivity of the enzymatic synthesis of ampicillin with immobilized penicillin G acylase în Brazilian Journal of Chemical Engineering 21 (4), doi:10.1590/S0104-66322004000400002
^ „CosmosMagazine.com”. Arhivat din original la 17 martie 2009. Accesat în 1 ianuarie 2009.

Vezi și

Legături externe

Trei Premii Nobel pentru penicilină Arhivat în 24 aprilie 2021, la Wayback Machine., 19 iulie 2008, Alexandra Zotta, Jurnalul Național

[1] „copie arhivă”. Arhivat din original la 16 aprilie 2011. Accesat în 26 decembrie 2010.

[Al2015-2] Gonzalez-Estrada A, Radojicic C (mai 2015). „Penicillin allergy: A practical guide for clinicians”. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 82 (5): 295–300. doi:10.3949/ccjm.82a.14111. PMID 25973877.

[3] „Discovery and Development of Penicillin”. American Chemical Society. Accesat în 30 august 2015.

[4] Oxford Handbook of Infectious Diseases and Microbiology. OUP Oxford. 2009. p. 56. ISBN 978-0-19-103962-1.

[Regulation-5] Al-Abdallah Q, Brakhage AA, Gehrke A, Plattner H, Sprote P, Tuncher A (2004). „Regulation of Penicillin Biosynthesis in Filamentous Fungi”. În Brakhage AA. Molecular Biotechnology of Fungal beta-Lactam Antibiotics and Related Peptide Synthetases. Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology. 88. pp. 45–90. doi:10.1007/b99257. ISBN 978-3-540-22032-9.

[Molecular-6] Brakhage AA (septembrie 1998). „Molecular regulation of beta-lactam biosynthesis in filamentous fungi”. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 62 (3): 547–85. PMC 98925  . PMID 9729600.

[7] Schofield CJ, Baldwin JE, Byford MF, Clifton I, Hajdu J, Hensgens C, Roach P (decembrie 1997). „Proteins of the penicillin biosynthesis pathway”. Current Opinion in Structural Biology. 7 (6): 857–64. doi:10.1016/s0959-440x(97)80158-3. PMID 9434907.

[Fern-8] Martín JF, Gutiérrez S, Fernández FJ, Velasco J, Fierro F, Marcos AT, Kosalkova K (septembrie 1994). „Expression of genes and processing of enzymes for the biosynthesis of penicillins and cephalosporins”. Antonie van Leeuwenhoek. 65 (3): 227–43. doi:10.1007/BF00871951. PMID 7847890.

[9] Baker, W. L., Lonergan, G. T. "Chemistry of Some Fluorescamine-Amine Derivatives with Relevance to the Biosynthesis of Benzylpenicillin by Fermentation". J Chem Technol Biot. 2002, 77, pp1283-1288.

[10] Synthesis of Penicillin: 6-Aminopenicillanic Acid in Penicillin Fermentations - F. R. Batchelor, F. P. Doyle, J. H. C. Nayler & G. N. Rolinson. Nature 183, 257-258 (24 January 1959) doi:10.1038/183257b0

[11] Ferreira ALO; Giordano RLC; Giordano RC. (2004) Improving selectivity and productivity of the enzymatic synthesis of ampicillin with immobilized penicillin G acylase în Brazilian Journal of Chemical Engineering 21 (4), doi:10.1590/S0104-66322004000400002

[12] „CosmosMagazine.com”. Arhivat din original la 17 martie 2009. Accesat în 1 ianuarie 2009.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]