Wikipedia

Nirmatrelvir

compus chimic

Nirmatrelvir este un medicament antiviral dezvoltat de Pfizer care acționează ca un inhibitor de protează 3CL activ pe cale orală. Combinația de nirmatrelvir cu ritonavir este în studii de fază III pentru tratamentul COVID-19.[1][2][3] Combinația este de așteptat să fie comercializată sub denumirea comercială Paxlovid.

Xray crystal structure PDB:7si9
Structura cristalină cu raze X ( PDB:7SI9 și 7VH8 ) a inhibitorului de protează SARS-CoV-2 nirmatrelvir legat de enzima protează virală 3CLpro (Mpro). Diagrama panglică a proteinei cu medicamentul prezentat sub formă de bețișoare. Reziduurile catalitice (His41, Cys145) sunt prezentate ca bețișoare galbene.

Dezvoltare

modificare

Farmaceutic

modificare

Proteazele coronavirale scindează mai multe situsuri din poliproteina virală, de obicei după reziduuri de glutamină. Primele cercetări privind rinovirusurile umane înrudite au arătat că lanțul lateral flexibil al glutaminei ar putea fi înlocuit cu o pirolidonă rigidă. [4] [5] Aceste medicamente au fost dezvoltate înainte de pandemia SARS CoV2 pentru alte boli, inclusiv SARS . [6] Utilitatea țintirii proteazei 3CL în practică a fost demonstrată pentru prima dată în 2018, când GC376 (un promedicament al GC373) a fost folosit pentru a trata peritonita infecțioasă felină cauzată de coronavirusul felin, până atunci 100% letală, [7]

Medicamentul Pfizer este un analog al GC373 unde acceptorul de cisteină covalent aldehidă a fost înlocuit cu un nitril . [8] [9]

Nirmatrelvir a fost dezvoltat prin modificarea unui candidat anterior, lufotrelvir,[10] care este de asemenea un inhibitor covalent dar care folosește un fosfat al unei hidroxicetone. Lufotrelvir trebuie însă administrat intravenos, permițînd utilizarea doar în cadru spitalicesc. Modificarea treptată a proteinei tripeptidice mimetice a condus la nirmatrelvir, care poate fi administrat oral . [11] Schimbările cheie includ o reducere a numărului de donatori de legături de hidrogen și a numărului de legături rotative prin introducerea aminoacidului biciclic non-canonic rigid, care imită reziduul de leucină găsit în inhibitorii anteriori. Acest reziduu a fost utilizat anterior în sinteza boceprevirului . [12] Terț-leucina utilizată în nirmatrelvir a fost identificată ca fiind optimală utilizând chimia combinatorie . [13] [14]

Clinic

modificare

În aprilie 2021 Pfizer a început studiile de fază I. [15] În septembrie 2021, Pfizer a început un studiu de fază II/III . [16] În noiembrie 2021, Pfizer a anunțat o reducere cu 89% a spitalizărilor pacienților cu risc ridicat studiați atunci când au fost administrate în termen de trei zile de la debutul simptomelor.[17]

Pe 14 decembrie 2021 Pfizer a anunțat că combinația de nirmatrelvir cu ritonavir, atunci când este administrată în decurs de trei zile de la debutul simptomelor, a redus riscul de spitalizare sau deces cu 89% în comparație cu placebo la 2.246 de participanți cu risc ridicat studiați.

Chimie și farmacologie

modificare

Detaliile complete despre sinteza nirmatrelvirului au fost publicate pentru prima dată de cercetătorii Pfizer.

În penultima etapă, un aminoacid homochiral sintetic este cuplat cu o aminoamidă homochirală folosind carbodiimida EDCI solubilă în apă ca agent de cuplare. Intermediarul rezultat este apoi tratat cu reactiv Burgess, care deshidratează gruparea amidă la nitrilul produsului. [11]

Nirmatrelvir este un inhibitor covalent, legându-se direct la reziduul cisteinei catalitice (Cys145) al enzimei cistein proteaza. [18]

În combinația de medicamente ritonavirul servește la încetinirea metabolismului nirmatrelvirului de către enzimele citocromului pentru a menține concentrații circulante mai mari ale medicamentului principal. [19]

Societate și cultură

modificare

Marea Britanie a plasat o comandă pentru 250.000 de cursuri după comunicatul de presă al Pfizer din octombrie 2021 [20] [21] iar Australia a precomandat 500.000 de cursuri. [22]

Statut juridic

modificare

În noiembrie 2021, Pfizer a semnat un acord de licență cu Medicines Patent Pool⁠(d) pentru a permite nirmatrelvir să fie fabricate și vândute în 95 de țări. Pfizer a declarat că acordul va permite producătorilor locali de medicamente să producă pilula „cu scopul de a facilita un acces mai mare la populația globală”. Acordul exclude însă mai multe țări cu focare majore de COVID-19, inclusiv Brazilia, China, Rusia, Argentina și Thailanda. [23] [24]

La 16 noiembrie 2021, Pfizer a solictat Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) autorizarea de utilizare de urgență pentru nirmatrelvir în combinație cu ritonavir.[25] [26]

Comparație înșelătoare cu ivermectina

modificare

Combinația de nirmatrelvir cu ritonavir este uneori fals prezentată drept o versiune „reambalată” a medicamentului antiparazitar ivermectin, care a fost promovată în mod suspect drept tratament pentru COVID-19. Astfel de afirmații, folosind uneori porecla „Pfizermectin”,[27] se bazează pe asemănări superficiale între farmacocinetica ambelor medicamente și afirmația că Pfizer ascunde beneficiile ivermectinei. [28] Ambele medicamente sunt inhibitori 3C-ca proteaza dar sunt structural diferite iar nirmatrelvir este mai puternic cu un IC50 in jur de 10.000 de ori mai mic, permițând dozarea orală eficientă în cadrul marjei terapeutice. [29]

Note

modificare
  1. ^ „Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection”. Current Opinion in Virology. 49: 36–40. august 2021. doi:10.1016/j.coviro.2021.04.006. PMC 8075814  . PMID 34029993. 
  2. ^ „Antiviral treatment of COVID-19: An update”. Turkish Journal of Medical Sciences. august 2021. doi:10.3906/sag-2106-250. PMID 34391321. 
  3. ^ „Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations”. International Journal of Molecular Sciences. 22 (17): 9124. august 2021. doi:10.3390/ijms22179124. PMC 8430524  . PMID 34502033. 
  4. ^ „Coronavirus Main Proteinase (3CLpro) Structure: Basis for Design of Anti-SARS Drugs”. Science. 300 (5626): 1763–1767. iunie 2003. Bibcode:2003Sci...300.1763A. doi:10.1126/science.1085658. PMID 12746549. 
  5. ^ „Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of irreversible human rhinovirus 3C protease inhibitors. 4. Incorporation of P1 lactam moieties as L-glutamine replacements”. Journal of Medicinal Chemistry. 42 (7): 1213–1224. aprilie 1999. doi:10.1021/jm9805384. PMID 10197965. 
  6. ^ „An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy”. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (14): 6595–6628. iulie 2016. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01461. PMC 7075650  . PMID 26878082. 
  7. ^ „Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis”. Journal of Feline Medicine and Surgery. 20 (4): 378–392. aprilie 2018. doi:10.1177/1098612X17729626. PMC 5871025  . PMID 28901812. 
  8. ^ „Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor”. Chemical & Engineering News. 99 (13): 7. . doi:10.47287/cen-09913-scicon3. 
  9. ^ „Feline coronavirus drug inhibits the main protease of SARS-CoV-2 and blocks virus replication”. Nature Communications. 11 (1): 4282. august 2020. doi:10.1038/s41467-020-18096-2. PMC 7453019  . PMID 32855413. 
  10. ^ „Discovery of a Novel Inhibitor of Coronavirus 3CL Protease for the Potential Treatment of COVID-19”. bioRxiv: 2020.09.12.293498. februarie 2021. doi:10.1101/2020.09.12.293498. PMC 7491518  . PMID 32935104. 
  11. ^ a b „An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19”. Science: eabl4784. noiembrie 2021. doi:10.1126/science.abl4784. PMID 34726479. 
  12. ^ „Challenges in modern drug discovery: a case study of boceprevir, an HCV protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection”. Accounts of Chemical Research. 41 (1): 50–59. ianuarie 2008. doi:10.1021/ar700109k. PMID 18193821. 
  13. ^ „Synthesis of a HyCoSuL peptide substrate library to dissect protease substrate specificity”. Nature Protocols: 2189–2214. octombrie 2017. doi:10.1038/nprot.2017.091. 
  14. ^ „SARS-CoV-2 M pro inhibitors and activity-based probes for patient-sample imaging”. Nature Chemical Biology. octombrie 2020. doi:10.1038/s41589-020-00689-z. 
  15. ^ „Pfizer is testing a pill that, if successful, could become first-ever home cure for COVID-19”. National Post. . Arhivat din original la . 
  16. ^ „Pfizer begins dosing in Phase II/III trial of antiviral drug for Covid-19”. Clinical Trials Arena. . 
  17. ^ „Covid-19: Pfizer's paxlovid is 89% effective in patients at risk of serious illness, company reports”. BMJ. 375: n2713. noiembrie 2021. doi:10.1136/bmj.n2713. PMID 34750163. 
  18. ^ „Supervised Molecular Dynamics (SuMD) Insights into the mechanism of action of SARS-CoV-2 main protease inhibitor PF-07321332”. J Enzyme Inhib Med Chem. 36 (1): 1646–1650. decembrie 2021. doi:10.1080/14756366.2021.1954919. PMC 8300928  . PMID 34289752. 
  19. ^ „What is Australia's potential new COVID treatment?”. The Royal Australian College of General Practitioners (RACGP). . Accesat în . 
  20. ^ „Pfizer Covid pill 'can cut hospitalisations and deaths by nearly 90%'”. The Guardian. . Accesat în . 
  21. ^ „Covid-19: UK stockpiles two unapproved antiviral drugs for treatment at home”. BMJ. 375: n2602. octombrie 2021. doi:10.1136/bmj.n2602. PMID 34697079. 
  22. ^ „What are the two new COVID-19 treatments Australia has gained access to?”. ABC News (Australia). . Accesat în . 
  23. ^ „Covid-19: Pfizer to allow developing nations to make its treatment pill”. BBC News. . Arhivat din original la . Accesat în . 
  24. ^ „Pfizer Will Allow Its Covid Pill to Be Made and Sold Cheaply in Poor Countries”. The New York Times. . Accesat în . 
  25. ^ „Pfizer submits FDA application for emergency approval of Covid treatment pill”. CNBC. . Accesat în . 
  26. ^ „Pfizer Says Its Antiviral Pill Is Highly Effective in Treating Covid”. The New York Times. . ISSN 0362-4331. Arhivat din original la . Accesat în . 
  27. ^ „How Does Pfizer's Pavloxid Compare With Ivermectin?”. American Council on Science and Health. . Accesat în . 
  28. ^ „Pfizer's new COVID-19 protease inhibitor drug is not just 'repackaged ivermectin'”. Science-Based Medicine⁠(d). . 
  29. ^ „Why Paxlovid is not Pfizermectin”. Bits and Bugs. Chris von Csefalvay. . Arhivat din original la . Accesat în . 

Legături externe

modificare

Format:RNA antivirals

 

Adus de la https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Nirmatrelvir&oldid=15963718