Transtiretina (TTR sau TBPA) este o proteină transportoare în ser și lichidul cefalorahidian (LCR) care transportă hormonul tiroidian tiroxină (T4) și proteina de legare a retinolului legată de retinol. În acest fel și-a câștigat numele: transportă tiroxină și retinol. Ficatul secretă transtiretină în sânge, iar plexul coroid secretă TTR în lichidul cefalorahidian.

TTR
Structuri disponibile
PDBCăutare Ortholog: PDBe RCSB
Identificatori
AliasTTR
Identificări externeOMIM: 176300 MGI: 98865 HomoloGene: 317 GeneCards: TTR
Localizarea genei (om)
Cromozomul uman 18
Cro.Cromozomul uman 18[1]
Cromozomul uman 18
Localizarea genomică a TTR
Localizarea genomică a TTR
Bandă18q12.1Start31,557,009 pb[1]
Final31,598,833 pb[1]
Modelul de exprimare ARN
Mai multe date de referință pentru exprimare
Ortologi
SpecieOmȘoarece
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000371

NM_013697

RefSeq (proteine)

NP_000362

NP_038725

Localizare (UCSC)Chr 18: 31.56 – 31.6 Mbn/a
Căutare PubMed[2][3]
Wikidata
Vedeți/Editați OmVedeți/Editați Șoarece

TTR a fost inițial numită prealbumină[4] (sau prealbumina de legare a tiroxinei), pentru că se deplasa mai repede decât albumina pe gelurile de electroforeză.

Proteina transtiretină este codificată de gena TTR situate în cromozomul 18.

Afinități de legare modificare

Această proteină funcționează în mod coordonat cu alte două proteine de legare a hormonilor tiroidieni în ser:

Proteină Putere de legare Concentrație plasmatică
globulina de legare a tiroxinei (TBG) cea mai mare cea mai mică
transtiretina (TTR sau TBPA) mai mică mai mare
albumina cea mai mică mult mai mare

În lichidul cefalorahidian, TTR este transportoarea principală de T4. TTR acționează și ca transportator de retinol (vitamina A) prin asocierea sa cu proteina de legare a retinolului (RBP) în sânge și LCR. Sub 1% din siturile de legare de T4 ale TTR sunt ocupate în sânge.

Sunt cunoscute numeroase alte molecule mici care se leagă în siturile de legare a tiroxinei, printre care multe produse naturale (precum resveratrol), medicamente (Tafamidis[5] sau Vyndaqel, diflunisal[6][7][8], acid flufenamic)[9] și substanțe toxice (PCB[10]).

Structură modificare

TTR este un homotetramer de 55kDa cu o structură cuaternară de dimer de dimeri, care este sintetizată în ficat, plexul coroid și epiteliului pigmentar retinian pentru secreția în sânge, lichidul cefalorahidian și, respectiv, ochi. Fiecare monomer este o polipeptidă cu 127 de reziduuri, bogată în structuri de foi beta. Asocierea a doi monomeri prin marginile lor cu structuri beta extind sandvișul beta. Asocierea ulterioară a doi dintre acești dimeri într-o manieră față-în-față produce structura homotetramerică și creează cele două situri de legare a tiroxinei per tetramer. Această interfață dimer-dimer, care cuprinde două situri de legare a T4, este interfața dimer-dimer mai slab și este prima care se rupe în procesul de disociere a tetramerului[11].

Rol în boală modificare

Se știe că plierea greșită și agregarea TTR sunt asociate cu afecțiunile amiloide[12]: amiloidoză sistemică senilă (ASS)[13], polineuropatie amiloidă familială (PAF)[14][15] și cardiomiopatie amiloidă familială (CAF)[16].

Disocierea tetramerului TTR limitează viteza formării amiloidului fibrilar[17][18][19]. Cu toate acestea, monomer trebuie să se denatureze parțial pentru ca TTR să poată fie robust la greșelile de pliere, ceea ce duce la o varietate de structuri agregate, inclusiv fibrile de amiloid[20].

În timp ce tipul sălbatic al TTR se poate disocia, plia greșit și agrega, ceea ce duce la SSA, se știe că mutațiile punctiforme ale TTR destabilizează tetramerul compus din subunități mutante și de tip sălbatic, facilitând disocierea și/sau plierea greșită și amiloidogeneza[21]. O substituție a valinei cu metionină la poziția 30 (TTR V30M) este mutația cel mai frecvent asociată cu PAF[22]. O substituție la poziția 122 a valinei cu izoleucină (TTR V122I) este întâlnit la 3,9% din afro-americani și este cea mai frecventă cauză de CAF[16]. Se estimează că ASS afectează peste 25% din populația de peste 80 de ani[13]. Severitatea bolii variază foarte mult în funcție de mutație, cu unele mutații cauzând boala în prima sau a doua decadă de viață, altele fiind mai benigne. Depunerea de amiloid TTR este, în general, observată extracelular, deși depozite de TTR sunt observate și în mod clar în cardiomiocitele inimii.

Tratamentul afecțiunilor amiloide TTR familiale s-a bazat în trecut pe transplantul de ficat ca formă brută de terapie genică[23]. Pentru că TTR este în principal produsă în ficat, înlocuirea unui ficat care conține o genăTTR mutantă cu o genă normală va reduce nivelul de TTR mutant din organism până la < 5% din nivelul pretransplant. Cu toate acestea, anumite mutații cauzează amiloidoza SNC, iar din cauză că aceste proteine sunt produse în plexul coroid, afecțiunile amiloide TTR din SNC nu răspund la terapia genică mediată de transplantul de ficat.

În 2011, Agenția Europeană a Medicamentului a aprobat Tafamidis sau Vyndaqel[5] pentru ameliorarea PAF. Vyndaqel stabilizează tetramerul TTR din punct de vedere cinetic, prevenind disocierea necesară pentru amiloidogeneza TTR și degradarea sistemului nervos autonom[24] și/sau sistemului nervos periferic și/sau inimii[19].

Se crede că TTR are și efecte secundare benefice, prin legarea de infamele proteine beta-amiloid, prevenind astfel tendința naturală a beta-amiloidului de a se acumula în plăci asociate cu stadiile incipiente ale bolii Alzheimer. Prevenirea formării plăcilor este considerată a permite unei celule să scape de această formă toxică a proteinei și, astfel, ajută la prevenirea și poate chiar trata boala[25].

A fost demonstrat că nivelul de transtiretină în lichidul cefalorahidian este mai mic la pacienții cu unele tulburări neurobiologice, precum schizofrenia[26]. Nivelul redus de transtiretină în LCR poate indica un transport mai redus de tiroxină în creierul pacienților cu schizofrenie.

Se știe că transtiretina conține un domeniu Gla și, astfel, producția sa este dependentă de modificarea post-translațională care necesită vitamina K, dar potențiala legătură dintre vitamina K statutul și funcția tiroidiană nu a fost explorată.

Pentru că transtiretina este secretsată în parte de plexul coroid, aceasta poate fi folosit ca marker imunohistochimic pentru papiloame și carcinoame ale plexului coroid.  

Interacțiuni modificare

S-a demonstrat că transtiretin interacționează cu Perlecan[27].

Note modificare

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl ediția 89: ENSG00000118271 - Ensembl, mai 2017
  2. ^ „Referința PubMed pentru om:”. 
  3. ^ „Referința PubMed pentru șoarece:”. 
  4. ^ Prealbumin la Medical Subject Headings (MeSH), de la Biblioteca Națională de Medicină din Statele Unite
  5. ^ a b „Benzoxazoles as transthyretin amyloid fibril inhibitors: synthesis, evaluation, and mechanism of action”. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (24): 2758–61. iunie 2003. doi:10.1002/anie.200351179. PMID 12820260. 
  6. ^ „Orally administered diflunisal stabilizes transthyretin against dissociation required for amyloidogenesis”. Amyloid. 13 (4): 236–49. decembrie 2006. doi:10.1080/13506120600960882. PMID 17107884. 
  7. ^ „Diflunisal analogues stabilize the native state of transthyretin. Potent inhibition of amyloidogenesis”. J. Med. Chem. 47 (2): 355–74. ianuarie 2004. doi:10.1021/jm030347n. PMID 14711308. 
  8. ^ Vilaro M, Arsequell G, Valencia G, Ballesteros A, Barluenga J, Nieto J, Planas A, Almeida R, Saraiva MJ (). „Reengineering TTR amyloid inhibition properties of diflunisal”. În Seldin DC, Skinner M, Berk JL, Connors LH. XIth International Symposium on Amyloidosis. Boca Raton: CRC. pp. 205–207. doi:10.1201/9781420043358.ch69. ISBN 978-1-4200-4281-8. 
  9. ^ „Synthesis and evaluation of inhibitors of transthyretin amyloid formation based on the non-steroidal anti-inflammatory drug, flufenamic acid”. Bioorg. Med. Chem. 7 (7): 1339–47. iulie 1999. doi:10.1016/S0968-0896(99)00066-8. PMID 10465408. 
  10. ^ „Hydroxylated polychlorinated biphenyls selectively bind transthyretin in blood and inhibit amyloidogenesis: rationalizing rodent PCB toxicity”. Chem. Biol. 11 (12): 1719–28. decembrie 2004. doi:10.1016/j.chembiol.2004.10.009. PMID 15610856. 
  11. ^ „The pathway by which the tetrameric protein transthyretin dissociates”. Biochemistry. 44 (47): 15525–33. noiembrie 2005. doi:10.1021/bi051608t. PMID 16300401. 
  12. ^ Zeldenrust SR, Benson MD (). „Familial and senile amyloidosis caused by transthyretin”. În Ramirez-Alvarado M, Kelly JW, Dobson C. Protein misfolding diseases: current and emerging principles and therapies. New York: Wiley. pp. 795–815. doi:10.1002/9780470572702.ch36. ISBN 978-0-471-79928-3. 
  13. ^ a b „Fibril in senile systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (7): 2843–5. aprilie 1990. doi:10.1073/pnas.87.7.2843. PMC 53787 . PMID 2320592. 
  14. ^ „A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves”. Brain. 75 (3): 408–27. septembrie 1952. doi:10.1093/brain/75.3.408. PMID 12978172. 
  15. ^ „Familial amyloid polyneuropathy: new developments in genetics and treatment”. Curr. Opin. Neurol. 9 (5): 355–9. octombrie 1996. doi:10.1097/00019052-199610000-00007. PMID 8894411. 
  16. ^ a b „Variant-sequence transthyretin (isoleucine 122) in late-onset cardiac amyloidosis in black Americans”. N. Engl. J. Med. 336 (7): 466–73. februarie 1997. doi:10.1056/NEJM199702133360703. PMID 9017939. 
  17. ^ „Partial denaturation of transthyretin is sufficient for amyloid fibril formation in vitro”. Biochemistry. 31 (36): 8654–60. septembrie 1992. doi:10.1021/bi00151a036. PMID 1390650. 
  18. ^ „The acid-mediated denaturation pathway of transthyretin yields a conformational intermediate that can self-assemble into amyloid”. Biochemistry. 35 (20): 6470–82. mai 1996. doi:10.1021/bi952501g. PMID 8639594. 
  19. ^ a b „Prevention of transthyretin amyloid disease by changing protein misfolding energetics”. Science. 299 (5607): 713–6. ianuarie 2003. doi:10.1126/science.1079589. PMID 12560553. 
  20. ^ „An engineered transthyretin monomer that is nonamyloidogenic, unless it is partially denatured”. Biochemistry. 40 (38): 11442–52. septembrie 2001. doi:10.1021/bi011194d. PMID 11560492. 
  21. ^ „The biological and chemical basis for tissue-selective amyloid disease”. Cell. 121 (1): 73–85. aprilie 2005. doi:10.1016/j.cell.2005.01.018. PMID 15820680. 
  22. ^ „Transthyretin mutations in health and disease”. Hum. Mutat. 5 (3): 191–6. . doi:10.1002/humu.1380050302. PMID 7599630. 
  23. ^ „Clinical improvement and amyloid regression after liver transplantation in hereditary transthyretin amyloidosis”. Lancet. 341 (8853): 1113–6. mai 1993. doi:10.1016/0140-6736(93)93127-m. PMID 8097803. 
  24. ^ „Autonomic dysfunction in familial amyloidotic polyneuropathy (FAP)”. Amyloid. 5 (4): 288–300. decembrie 1998. doi:10.3109/13506129809007303. PMID 10036588. 
  25. ^ „Transthyretin and the brain re-visited: is neuronal synthesis of transthyretin protective in Alzheimer's disease?”. Mol Neurodegener. 6 (1): 79. . doi:10.1186/1750-1326-6-79. PMC 3267701 . PMID 22112803. 
  26. ^ „Disease biomarkers in cerebrospinal fluid of patients with first-onset psychosis”. PLoS Med. 3 (11): e428. noiembrie 2006. doi:10.1371/journal.pmed.0030428. PMC 1630717 . PMID 17090210. 
  27. ^ „Binding of perlecan to transthyretin in vitro”. Biochem. J. 326 (3): 829–36. septembrie 1997. doi:10.1042/bj3260829. PMC 1218739 . PMID 9307034. 

Lectură suplimentară modificare