Wikipedia

Alprazolam

compus chimic
Alprazolam
Identificare
Număr CAS28981-97-7[1][2]  Modificați la Wikidata
PubChem2118[3]  Modificați la Wikidata
DrugBankDB00404  Modificați la Wikidata
ChemSpider2034[4]  Modificați la Wikidata
UNIIYU55MQ3IZY[1]  Modificați la Wikidata
KEGGC06817[5]  Modificați la Wikidata
ChEMBLCHEMBL661[6]  Modificați la Wikidata
Cod ATCN05BA12[7]  Modificați la Wikidata
SMILES
CC1=NN=C2N1C3=C(C=C(C=C3)Cl)C(=NC2)C4=CC=CC=C4[3]  Modificați la Wikidata
InChI
InChI=InChI=1S/C17H13ClN4/c1-11-20-21-16-10-19-17(12-5-3-2-4-6-12)14-9-13(18)7-8-15(14)22(11)16/h2-9H,10H2,1H3[3]  Modificați la Wikidata
Date clinice
Cale de administrareorală
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate80–90%
Metabolismhepatic / CYP3A4
Timp de înjumătățire11–13 ore
11–16 ore (elib.prel.)[8]
Mod de excrețierenală
Date chimice
FormulăC₁₇H₁₃ClN₄[3]  Modificați la Wikidata
Masă molară308,083 u.a.m.[9]  Modificați la Wikidata
Statut legal
Statut legalpsihotrop, tab. III, ℞[10]
Modifică date / text Consultați documentația formatului

Alprazolamul (comercializat sub diverse denumiri, produsul original având denumirea Xanax)[11][12][13] este un medicament anxiolitic cu acțiune de scurtă durată din clasa benzodiazepinelor.[14] Este de cele mai multe ori utilizat pentru tratamentul tulburărilor anxios-depresive (mai exact, tratamentul stărilor de anxietate, moderate, severe sau asociate cu depresie) dar și pentru prevenirea tulburărilor de panică și delirium tremens.[12][15] Mai este utilizat în tratamentul greței induse de chimioterapice, în asociere cu alte medicamente.[8] Calea de administrare disponibilă este cea orală, fiind utilizat sub formă de comprimate sau comprimate cu eliberare prelungită.[12][8]

Printre cele mai frecvente reacții adverse se numără: somnolența, ataxia, starea de oboseală, instalarea depresiei, cefaleea, uscăciunea gurii și tulburările de memorie.[12][8] O parte din senzația de oboseală și din sedare pot să se îmbunătățească la câteva zile de la debutul tratamentului.[16] Din cauza riscului ridicat de abuz, se recomandă adesea ca alprazolamul să nu fie utilizat ca tratament inițial pentru tulburările de panică.[17] În cazul unei scăderi prea rapide a dozei sau la oprirea bruscă a tratamentului cu alprazolam pot să apară simptome de sevraj.[12][8] Alt risc mai rar asociat este tendința de suicid, care poate să fie datorat pierderii inhibiției.[18] Tratamentul se va întrerupe întotdeauna treptat, cu reducerea progresivă a dozelor.[19] Mecanismul de acțiune este comun cu cel al tuturor benzodiazepinelor, alprazolamul acționând prin potențarea inhibiției neuronale mediate de acidul gama-aminobutiric (GABA), ceea ce duce la efectele anxiolitice, sedative, hipnotice, miorelaxante, anticonvulsivante, amnestice și antidepresive.[20][21]

Alprazolamul a fost brevetat în anul 1971 și a fost aprobat pentru uz uman în Statele Unite ale Americii în anul 1981.[22][23] Conform legislației din România, alprazolamul este considerat ca fiind un psihotrop și este supus controlului, fiind eliberat în farmacie doar pe baza unei rețete de culoare verde.[10] Este disponibil sub formă de medicament generic.[24] În 2016, era al 19-lea cel mai prescris medicament în Statele Unite.[25]

Utilizări medicale

modificare
 
Comprimate de alprazolam de 0,5 mg

Alprazolamul este de cele mai multe ori utilizat în tratamentul de scurtă durată a tulburărilor de anxietate, al tulburărilor de panică și uneori al greței induse de chimioterapice.[8] Mai este indicat în tratamentul tulburărilor de anxietate generalizată și al tulburărilor de anxietate asociate cu stări depresive.[26] FDA recomandă ca doctorul ce prescrie acest medicament să reevalueze periodic eficacitatea sa.[27]

Tulburări de panică

modificare
Articol principal: Atac de panică.

Alprazolamul este foarte eficace în tratarea atacurilor de panică moderate până la severe.[27] Totuși, nu mai este medicamentul de primă intenție încă de la dezvoltarea unei noi clase de antidepresiv denumite inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei. În Australia, nu mai este recomandat pentru tulburările de panică datorită riscurilor legate de sevraj, toleranță și abuz.[17] Majoritatea studiilor indică faptul că efectul benefic al alprazolamului asupra tulburărilor de panică se menține doar 4 până la 10 săptămâni. Totuși, pentru unii pacienți cu această boală, tratamentul a fost benefic până la opt luni, deci poate interveni o variație mare a efectului pentru diferiți pacienți.[26][27]

În Statele Unite, FDA recomandă utilizarea alprazolamului pentru tratamentul tulburărilor de panică însoțite sau nu de agorafobie.[27] Este recomandat de către World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) pentru tratamentul tulburărilor de panică la pacienții care nu prezintă istoric de toleranță sau dependență.[28] În România, ANMDM aprobă utilizarea alprazolamului pentru profilaxia sau tratamentul tulburărilor de panică, doza inițială fiind 0,5-1 mg (administrată oral, seara) sau 0,5 mg de 3 ori pe zi.[12]

Tulburări de anxietate

modificare
Articol principal: Tulburare de anxietate.

Anxietatea asociată cu depresie răspunde foarte bine la tratamentul cu alprazolam. Studiile clinice au indicat faptul că eficacitatea sa în tulburările de anxietate se limitează la o perioadă de patru luni de tratament.[27] În ciuda studiilor realizate, efectul antidepresiv al alprazolamului este puțin cercetat și face referire doar la perioade scurte de tratament.[29] În urma unui studiu, s-a arătat că unii pacienți aflați în tratament cu doze mari și pe o perioadă de lungă de timp au dezvoltat depresie reversibilă.[30] În Statele Unite, FDA aprobă alprazolamul pentru tratamentul tulburărilor de anxietate sau pentru ușurarea simptomelor anxietății, pe perioadă scurtă. În Regatul Unit, se recomandă un tratament scurt (de 2-4 săptămâni) al anxietății severe acute.[26][31][32] În România, ANMDM aprobă utilizarea alprazolamului pentru tratamentul simptomatic al stărilor de anxietate moderat-severe și al stărilor de anxietate asociate cu depresie, doza inițială fiind 0,75-1 mg și respectiv 1,5 mg, administrată divizat în 3 prize pe zi.[12]

Alte utilizări

modificare

În România, ANMDM aprobă utilizarea alprazolamului ca profilaxie și tratament în delirium tremens și în sindromul de abstinență la alcoolici.[12] Această utilizare este comună cu celelalte benzodiazepine, fiind indicate în cazuri severe de abstinență alcoolică.[33] De asemenea, alprazolamul mai este indicat, în asociere cu alte medicamente antiemetice (precum metoclopramid), în tratamentul senzației de greață și al vomei induse de chimioterapice (precum carboplatină).[8][34]

Contraindicații

modificare

Toate benzodiazepinele necesită precauții speciale când sunt utilizate de către copii sau de către pacienți care sunt dependenți de alcool sau de droguri. O deosebită importanță trebuie acordată femeilor însărcinate și persoanelor în vârstă, persoanelor care prezintă un istoric de abuz de substanțe (în principal de alcool) și persoanelor care au asociate boli psihiatrice.[35] Utilizarea alprazolamului trebuie făcută sub supraveghere și sub atenta monitorizare a personalului medical specializat la pacienții care prezintă: miastenie gravis, glaucom acut cu unghi închis, deficiențe hepatice severe (precum este ciroza hepatică), apnee în somn severă, depresie respiratorie pre-existentă, insuficiență respiratorie severă, psihoză cronică, hipersensibilitate sau alergie cunoscută la alprazolam sau la alte benzodiazepine și tulburare de personalitate borderline (unde poate induce tendința de suicid).[32][36][37]

Fiind un deprimant al sistemului nervos central, alprazolamul în doze ridicate poate cauza alterarea semnificativă a stării de vigilență și poate induce somnolență și tulburări de concentrare, în special la pacienții care nu sunt obișnuiți cu acest tratament,[38] fiind astfel contraindicat pacienților care trebuie să conducă autovehicule sau care necesită o stare de atenție crescută.

La pacienții în vârstă trebuie avute în vedere precauții suplimentare datorită posibilității de reacții adverse accentuate (din cauza diferențelor de farmacocinetică), la această categorie de pacienți cel mai adesea fiind întâlnite tulburările de coordonare și somnolența.[39]

Efecte adverse

modificare
 
Reacțiile adverse asociate utilizării alprazolamului

Cele mai frecvente reacții adverse care au fost observate în urma tratamentului cu alprazolam sunt:[12] depresia, sedarea, somnolența, tulburările de concentrare, ataxia[40] constipația, xerostomia sau uscăciunea gurii[41], somnolența, sedarea, dezorientarea, fatigabilitatea, amețeala, tulburările de coordonare și vertijul.[42][43]

Alte reacții mai puțin frecvente includ:[12]

Medicamentele sedative, inclusiv alprazolamul, au fost asociate în unele cazuri cu un risc crescut de deces.[49] Unele studii realizate, atât în cazul administrării la copii, cât și în cazul adulților, au concluzionat faptul că riscul de mortalitate asociat tratamentului cu benzodiazepine ar fi mai degrabă datorat unor factori asociați, precum: boli cardiovasculare, cancer, afecțiuni respiratorii sau chiar suicid, și nu neapărat un efect specific advers al medicației.[50]

Reacții paradoxale

modificare

Deși nu frecvent, alprazolamul poate induce reacții paradoxale, efecte inverse față de cele sedative la nivel central, precum: iritabilitate, comportament agresiv sau ostil (agresivitate și ostilitate),[51] agitație, manie, hiperactivitate, excitație,[52][53][54] nervozitate, furie,[46] agitație, tremor,[55] și insomnie.[12]

În sarcină și alăptare

modificare

Benzodiazepinele pot să treacă bariera placentară și să ajungă în organismul fătului și pot de asemenea să fie excretate în laptele matern. S-a raportat faptul că administrarea cronică a diazepamului și altor benzodiazepine mamelor care alăptează induce letargie și scădere în greutate la nou-născuți.[39][56]

Utilizarea alprazolamului în timpul sarcinii a fost asociată cu anomalii congenitale,[26][57] iar utilizarea în cel de-al treilea trimestru poate cauza dependența fătului sau chiar simptome de sevraj în perioada neo-natală, care pot fi asociate cu probleme respiratorii și somnolență.[58][59] Totuși, la pacienții cu un tratament de lungă durată cu benzodiazepine, întreruperea bruscă a tratamentului din cauza riscului de teratogenitate cunoscut poate induce simptome severe de sevraj și efect de rebound sever. De asemenea, întreruperea bruscă a tratamentului benzodiazepinic poate induce avort spontan.[60]

Supradoză

modificare
 
Aspectul comprimatelor de Xanax, prevăzute cu linie mediană, cu dozele: 0,25 mg (alb), 0,5 mg (roz) și 1 mg (albastru deschis)[21]

Doza maximă recomandată de alprazolam pentru un adult este de 10 miligrame pe zi.[61]

Supradoza cu alprazolam poate să fie de la ușoară până la severă, depinzând de doza ingerată și de alte medicamente care au fost administrate în asociere cu acesta.[62] Simptomele inițiale care pot fi observate sunt adesea similare cu efectele adverse asociate administrării terapeutice, însă odată cu trecerea timpului acestea se pot agrava.[63]

Supradozarea alprazolamului produce în primul rând deprimarea intensă a sistemului nervos central și poate duce la observarea următoarelor simptome:[47][63]

În cazul unei supradoze benzodiazepinice (cum este și cazul alprazolamului), antidotul utilizat este flumazenilul, un analog de benzodiazepină cu activitate intrinsecă minimă, care substituie complet molecula de alprazolam din receptorul GABAA, antagonizând efectele sale.[64]

Dependență și sevraj

modificare

Potențialul de abuz și de utilizare neconformă a alprazolamului pentru tratament medical este controversat, unii experți fiind de părere că riscul acestuia este scăzut și este într-o oarecare măsură similar cu cel al altor benzodiazepine.[15] Alții sunt de părere că alprazolamul este asociat cu un risc substanțial de abuz și de dependență, atât la pacienții aflați sub tratament medical, cât și la utilizatorii recreaționali, și că instalarea rapidă a efectelor poate crește riscul.[8][17] În comparație cu numărul foarte mare de prescripții, foarte puțini pacienți cresc dozele din proprie inițiativă sau dezvoltă farmacodependență.[65]

Ca toate benzodiazepinele, molecula de alprazolam se leagă de situsurile specifice de la nivelul receptorului GABAA pentru acidul gama-aminobutiric. Prin această legare, alprazolamul modulează efectul receptorilor GABAa și astfel modulează transmisia gabaergică. Utilizarea pe termen lung cauzează schimbări adaptative ale receptorilor, făcându-i mai puțin sensibili la stimulare și astfel scăzând potența medicamentului.[66]

Sevrajul și simptomele de rebound apar destul de frecvent și în aceste cazuri este necesară diminuarea succesivă a dozelor cu scopul de a minimiza efectele sevrajului în momentul renunțării la tratament.[19]

Nu toate efectele sevrajului benzodiazepinic sunt semnele unei dependențe propriu-zise. Recurența unor simptome precum anxietatea pot indica faptul că medicamentul a acționat terapeutic, dar în momentul opririi administrării simptomele au revenit. În cazul unor simptome severe și frecvente, se poate spune că pacientul prezintă efecte de rebound datorită întreruperii tratamentului. Ambele situații pot avea loc fără ca persoana respectivă să fie dependentă de medicament.[66][necesită pagina]

Alprazolamul și celelalte benzodiazepine sunt asociate cu un risc de dezvoltare a dependenței fizice, toleranței și a simptomelor de sevraj ca urmare a întreruperii bruște a tratamentului sau a reducerii semnificative a dozelor după o perioadă lungă de tratament.[67][68] Riscul de apariție a sevrajului este mai mare în cazul în care medicamentul este administrat peste dozele recomandate sau în cazul în care pacientul renunță la tratament fără să respecte schema de renunțare caracterizată prin descreșterea progresivă a dozelor.[69][70]

Câteva dintre simptomele întreruperii tratamentului cu alprazolam includ: indispoziție, slăbiciune, insomnie, tahicardie, amețeală și vertij.[71]

Pacienții la care se administrează doze mai mari de 4 mg de alprazolam pe zi prezintă un risc ridicat de dependență. Acest medicament produce simptome de sevraj la oprirea bruscă a tratamentului sau la scăderea dozelor, în unele cazuri putându-se manifesta prin convulsii și stare de delir marcat similar cu cel produs de alcaloizii tropanici anticolinergici din speciile de Datura (scopolamină și atropină).[72][73][74] Întreruperea tratamentului poate cauza și un sindrom tranzitoriu denumit anxietate de rebound.[75]

Într-un studiu realizat în anul 1983, doar 5% dintre pacienții care au întrerupt brusc tratamentul cu benzodiazepine cu durată lungă de acțiune ce a durat mai puțin de 8 luni au prezentat simptome de sevraj, însă 43% dintre cei care au întrerupt brusc un tratament mai lung de 8 luni au prezentat simptome. În cazul alprazolamului, care este o benzodiazepină cu durată scurtă de acțiune, pentru un tratament de opt săptămâni, 65% dintre pacienți au prezentat anxietate de rebound.[76]

Diazepamul și oxazepamul produc mai puține reacții de sevraj decât alprazolamul, temazepamul și lorazepamul. Factorii de risc care determină dependența psihică și fizică și severitatea simptomelor de sevraj benzodiazepinic în timpul reducerii dozelor sunt: doza utilizată, durata utilizării, frecvența administrării, caracteristicile psihologice ale pacientului, istoricul de toleranță sau dependență la alte medicamente (sedativ-hipnotice și/sau alcool), toleranță sau dependență prezentă, utilizarea altor benzodiazepine cu durată scurtă de acțiune cu potență înaltă,[77][78] și metoda prin care s-a realizat întreruperea.[69]

Interacțiuni

modificare

Medicamentoase

modificare

Alprazolamul este metabolizat în principal de către enzimele CYP3A4.[79] Tratamentul asociat cu inhibitori ai CYP3A4, precum: cimetidină, eritromicină, norfluoxetină, fluvoxamină, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă, propoxifen și ritonavir,[80] scad clearance-ul hepatic al alprazolamului, ceea ce duce la acumularea acestuia[81] și concomitent la creșterea severității efectelor adverse asociate.[82][83]

S-a raportat că imipramina și desipramina au crescut în plasmă în medie cu 31% și respectiv 20% ca urmare a tratamentului concomitent cu alprazolam.[84] De asemenea, contraceptivele orale combinate reduc clearance-ul alprazolamului, ceea ce duce la creșterea concentrațiilor plasmatice și respectiv la acumularea sa.[85]

Alte interactiuni

modificare

Alcoolul etilic este un alt compus cu care interacționează; combinația etanol-alprazolam prezintă un efect de sinergism de potențare, care poate duce la deprimare severă, sedare puternică, schimbări comportamentale și chiar intoxicații. Efectele sunt cu atât mai negative cu cât se crește doza din cele două substanțe.[46] Asocierea alprazolamului cu planta Piper methysticum (kava) poate induce o stare semi-comatoasă.[86] Aceleași efecte dăunătoare au fost puse în evidență și în urma unor studii realizate pe alte specii de plante medicinale, precum valeriană, passiflora și hamei.[87] Speciile din genul Hypericum (inclusiv sunătoarea) par a diminua nivelele plasmatice de alprazolam și a reduce efectul său terapeutic.[88][89][90]

Tratamentul intoxicațiilor

modificare
 
Flumazenilul este un antagonist benzodiazepinic care poate inversa efectele alprazolamului.

Ca în cazul tuturor intoxicațiilor cauzate de supradoza de benzodiazepine, este necesară monitorizarea pacientului și susținerea funcțiilor vitale,[91] inclusiv realizarea respirației artificiale în cazul depresiei respiratorii.[92] Deși benzodiazepinele se adsorb pe cărbune activ,[93] această măsură nu este benefică decât dacă s-au ingerat concomitent și alte medicamente.[92]

Există și un antidot care poate fi utilizat în supradozare, flumazenilul, acesta fiind un antagonist al receptorilor pentru benzodiazepine. Utilizarea sa este controversată și presupune numeroase contraindicații.[94][95] În cazul alprazolamului, s-a constatat faptul că acesta prezintă o toxicitate relativă mult crescută față de alte benzodiazepine în ceea ce privește intoxicația prin supradozare, ceea ce în practică are ca rezultat o frecvență mai mare a utilizării de antidot.[96]

Farmacologie

modificare
 
Reprezentare a legării pe subunitățile α1β3γ2 de pe receptorul GABAA. Sunt reprezentați cu roșu atomii de carbon din molecula de alprazolam, iar subunitatea γ2 cu verde. Subunitatea α1' este ascunsă.[97]

Alprazolamul este, din punct de vedere farmacologic, un modulator alosteric pozitiv al receptorului de tip A pentru acidul gama-aminobutiric (GABA).[98] În momentul în care molecula sa se leagă de acest tip de receptor, are loc o creștere a efectelor mediate de GABA, ceea ce duce la un efect inhibitor al neuronilor de la nivelul sistemului nervos central. Acestea se manifestă prin reducerea anxietății, relaxarea musculaturii, înlăturarea depresiei și a convulsiilor.[99] Activitatea alprazolamului la nivelul sistemului nervos central este dependentă de doză.[82]

Farmacodinamie

modificare

Alprazolamul face parte din clasa triazolobenzodiazepinelor cu potență înaltă;[100][101] cu alte cuvinte, este o benzodiazepină care are condensat un nucleu 1,2,4-triazolic. Efectele terapeutice dorite și efectele adverse produse de alprazolam sunt ca urmare a legării moleculei de receptorii benzodiazepinici GABAA, ceea ce duce la modularea funcției acestora. Receptorii gabaergici sunt printre cei mai importanți receptori implicați în inhibiția neuronală de la nivelul creierului. Sinapsa gabaergică mediază efectele de inhibiție și de liniștire ale sistemului nervos, efecte care sunt mediate și de alprazolam. Receptorul GABAA este cuplat cu un canal ionic pentru ion clorură, iar prin legarea de acesta alprazolamul induce o creștere a efectelor GABA, principalul neurotransmițător inhibitor. GABA se leagă de receptorul GABAA, ceea ce duce la deschiderea canalelor, intrarea ionului clorură în celula neuronală și creșterea rezistenței acesteia la depolarizare. Astfel, alprazolamul prezintă un efect deprimant asupra transmisiei neuronale cu reducerea anxietății.[102][103]

Receptorul GABAA este alcătuit din 5 subunități, astfel că diferitele combinații de subunități conferă receptorilor GABAA proprietăți diferite, locații diferite la nivelul creierului și activități diferite în urma legării benzodiazepinelor. Alprazolamul și celelalte triazolobenzodiazepine, cum este și triazolamul, prezintă în plus și un efect antidepresiv.[44][104] Cel mai probabil, acesta se datorează similarității pe care o prezintă, datorită nucleului triazolic, cu antidepresivele triciclice, acestea având două nuclee benzenice condensate cu un nucleu diazepinic. Alprazolamul induce o suprimare marcată a axului hipotalamo-hipofizar. Restul efectelor induse de alprazolam sunt comune cu celelalte benzodiazepine, și includ efectele: anxiolitic (tranchilizant minor), anticonvulsivant (împotriva convulsiilor), miorelaxant (relaxant al musculaturii striate), hipnotic-sedativ (hipnoinductor, de inducere a somnului)[105] și amnezic. În ciuda acestor efecte multiple benefice în anumite patologii, principala indicație rămâne anxietatea.

Spre deosebire de lorazepam, s-a demonstrat că alprazolamul induce creșterea semnificativă a concentrațiilor de dopamină la nivelul striatului.[106][107]

 
Alprazolamul este metabolizat în organism la
4-hidroxialprazolam (sus) și
α-hidroxialprazolam (jos).[82]

Farmacocinetică

modificare

Alprazolamul este administrat doar oral și prezintă absorbție bună de la nivelul tractului gastrointestinal. După absorbție, aproximativ 80% se leagă de proteinele plasmatice (majoritar de albumină). Concentrațiile plasmatice maxime de alprazolam sunt atinse după 1-2 ore de la administrare. După distribuția la nivelul sângelui, alprazolamul trece bariera hematoencefalică și ajunge la nivelul sistemului nervos central, unde se leagă de receptori.[26][82]

Alprazolamul este metabolizat în special la nivel hepatic, prin oxidare, prin intervenția sistemului enzimatic al citocrom P450, mai exact CYP3A4. Sunt produși doi metaboliți importanți: 4-hidroxialprazolam și α-hidroxialprazolam, împreună cu un derivat benzofenonic inactiv. Metaboliții hidroxilați prezintă atât concentrații, cât și potențe mici, ceea ce indică faptul că au o contribuție nesemnificativă la efectul terapeutic.[26] De asemenea, cei doi metaboliți prezintă o afinitate foarte redusă pentru receptor în comparație cu compusul părinte.[82]

O parte din alprazolamul netransformat, împreună cu metaboliții săi, sunt filtrați la nivelul rinichilor și sunt excretați majoritar pe cale urinară.[26]

Formulare

modificare

Alprazolamul este condiționat sub forme farmaceutice de uz oral, adesea sub formă de comprimate simple sau comprimate cu eliberare prelungită. Comprimatele au următoarele doze disponibile: 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, și 2 mg,[108][109] Comprimatele cu eliberare prelungită au următoarele doze disponibile: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg și 3 mg.[61] Există și alprazolam condiționat în formă lichidă, sub formă de concentrat pentru uz oral, cu concentrația 1 mg/mL.[8][110]

Sunt utilizați diferiți excipienți pentru formulare, precum: amidon de porumb, lactoză, amidonglicolat de sodiu, stearat de magneziu, laurilsulfat de sodiu,[111] docusat de sodiu, povidonă, dioxid de siliciu coloidal anhidru și benzoat de sodiu.[12] Pentru unele comprimate de 0,5 mg se folosește colorant eritrozină (E 127), iar pentru cele de 1 mg se folosește albastru briliant FCF (E 133).[12]

Proprietăți fizico-chimice

modificare

Alprazolamul este un derivat de triazol și de benzodiazepină substituită cu un rest fenil în poziția 6, cu un rest cloro în poziția 8 și cu un rest metil în poziția 1. Este un analog al triazolamului și diferă de structura acestuia prin lipsa unui atom de clor în poziția orto a nucleului fenil.[112] Este ușor solubil în cloroform, solubil în alcool, puțin solubil în acetonă și insolubil în apă.[113] Prezintă un punct de topire în intervalul de temperatură 228 - 229,5°C.[113][114]

Sinteză

modificare

Pentru sinteza alprazolamului se poate utiliza aceeași metodă ca și în cazul triazolamului, cu excepția că aceasta pornește de la 2-amino-5-clorobenzofenonă.[115][116] Totuși, s-a sugerat o sinteză mai ușoară ce pornește de la 2,6-dicloro-4-fenilchinolină, care reacționează cu hidrazina dând 6-cloro-2-hidrazino-4-fenilchinolină. Fierberea amestecului cu ortoacetat de trietil duce la ciclizare cu formarea nucleului triazolic. Produsul suferă degradare oxidativă în prezență de periodat și dioxid de ruteniu în soluție de acetonă, dând 2-[4-(3′-metil-1,2,4-triazolo)]-5-clorobenzofenona. Prin reacția de oxi-metilare cu formaldehidă rezultă un produs care este tratat cu tribromură de fosfor, când se obține 2-[4-(3′-metil-5′-bromometil-1,2,4-triazolo)]-5-clorobenzofenona. Prin substituirea atomului de brom cu o grupă amino conferită de amoniac are loc o ciclizare intermoleculară cu obținerea alprazolamului.[112][117][114]

 
Succesiunea reacțiilor realizate pentru sinteza alprazolamului, pornind de la un derivat de chinolină.[112]

Detecție

modificare

Cuantificarea alprazolamului în probe de sânge și de plasmă poate fi necesară pentru confirmarea unui diagnostic de intoxicație la pacienții spitalizați, poate fi dovadă în cazul unor infracțiuni sau poate ajuta într-o investigație medico-legală amănunțită. La persoanele la care s-au menținut doze terapeutice, alprazolamul prezintă concentrații uzuale în domeniul 10–100 μg/L. La persoanele care au fost arestate pentru conducere sub influență, concentrațiile se încadrează în intervalul 100–300 μg/L, iar la victimele unei supradoze acute 300–2000 μg/L. Majoritatea metodelor comerciale imunologice utilizate pentru benzodiazepine reacționează încrucișat cu alprazolamul, însă confirmarea și determinarea cantitativă se face de obicei cu ajutorul unor metode cromatografice.[118]

Istoric

modificare

După sinteza primei benzodiazepine, clordiazepoxidul (Librium), care a fost realizată de Leo Sternbach în 1955, a început să crească interesul pentru această nouă clasă de medicamente tranchilizante, următorul sintetizat fiind diazepamul (Valium) în 1963. Pentru profesioniștii din domeniul medical, aceste descoperiri au fost semnificative, benzodiazepinele având riscuri asociate mult mai mici în comparație cu barbituricele sau cu alte sedative utilizate în acea vreme. În anii 1970, au ajuns să fie cele mai frecvent prescrise medicamente.[23]

Descoperirea alprazolamului a fost realizată în timpul unor cercetări a căror scop era modificarea nucleului 1,4- benzodiazepinic prin legarea anumitor heterocicli. În cazul alprazolamului, heterociclul care a fost adăugat a fost 4H-s-triazolul.[119] Un număr mare de fenil-s-triazolobenzodiazepine a fost sintetizat de către Hester et al., și a fost pus în evidență efectul lor deprimant asupra sistemului nervos central.[120] Aceiași compuși au fost studiați în aceeași perioadă, în mod independent. de către Nakajima et al. în Japonia.[119][121]

În anul 1970, J. B. Hester de la compania americană Upjohn (acum parte a Pfizer) a primit un brevet de invenție german pentru descoperirea unor noi derivați benzodiazepinici.[116] Brevetul sau patentul corespunzător pentru Statele Unite a fost acordat în anul 1976.[115][122] Brevetul pentru molecula alprazolamului a fost obținut în anul 1971.[22] Alprazolamul a fost aprobat pentru uz medical abia în anul 1981 de către FDA, pentru tratamentul tulburărilor de anxietate și al tulburărilor de panică.[23] Xanax a fost produs de către Upjohn, apoi din 1995 de către Pharmacia & Upjohn, iar începând cu 2003 a fost produs de Pfizer.[123] Începând cu 1993, au început să fie disponibile și forme generice de alprazolam.

Etimologia denumirii de alprazolam provine cel mai probabil de la combinarea prefixului alprazol- (o rearanjare a termenului triazol, similar cu triazolam) și sufixul -am (specific pentru benzodiazepine),[124] conform nomenclaturii medicamentelor.

Societate și cultură

modificare

Patent și generic

modificare
 
Aspectul comprimatelor, flaconului de condiționare și al ambalajului secundar pentru Xanax (alprazolam, 2 mg).

Alprazolamul s-a aflat sub protecția patentului numărul 3.987.052 din Statele Unite, care a fost acordat pe 19 octombrie 1976 și a expirat în septembrie 1993.[115] După expirarea patentului, substanța medicamentoasă a început să fie disponibilă ca medicament generic.[24]

În România, alprazolamul este disponibil sub formă de comprimate cu mai multe doze, sub denumirile comerciale:

  • Alprazolam ATB, Alprazolam LPH, Frontin, Prazolex și Xanax.[109]

În țările anglofone, sunt utilizate următoarele denumiri comerciale:[125]

  • Alprax, Alprocontin, Alzam, Alzolam, Anzilum, Apo-Alpraz, Helex, Kalma, Mylan-Alprazolam, Niravam, Novo-Alprazol, Nu-Alpraz, Pacyl, Restyl, Tranax, Trika, Xycalm, Xanax, Xanor, Zolam, Zopax.

Uz recreațional

modificare

O problemă legată de alprazolam este riscul posibil de abuz și de instalare a dependenței, atât în cazul pacienților tratați medicamentos, cât și în cazul indivizilor care și-l administrează pentru uz recreațional. Alprazolamul prezintă o afinitate mare de legare, o potență superioară și o instalare rapidă a efectelor, ceea ce crește potențialul de abuz. Dependența fizică și sindromul de sevraj asociat consumului de alprazolam sunt de asemenea elemente care contribuie la potențialul de dependență. Subcategoria persoanelor care cresc dozele în timpul tratamentului este alcătuită de obicei din cele care prezintă un istoric de abuz de alcool sau de alte substanțe.[17] În ciuda acestui fapt, majoritatea pacienților cărora li s-a prescris alprazolam nu îl folosesc recreațional, iar tratamentul de lungă durată nu este neapărat corelat cu o necesitate de creștere a dozelor.[126] Totuși, în 2011, The New York Times a menționat faptul că „Centrul pentru Prevenirea și Controlul Bolilor a raportat [...] o creștere cu 89 de procente la nivel național în prezentarea de urgență legată de utilizarea non-medicală a benzodiazepinelor, în perioada 2004-2008”.[127]

În Statele Unite, alprazolamul este cea mai prescrisă și cea mai greșit utilizată dintre benzodiazepine.[128][129] Un studiu al guvernului SUA a concluzionat faptul că benzodiazepinele sunt cele mai frecvente produse farmaceutice utilizate ca droguri, datorită disponibilității acestora pe piață, reprezentând aproximativ 35% din motivele de prezentare în cadrul unităților de urgență, legate de uzul de droguri. Procentele sunt egale în cazul bărbaților și femeilor. S-a concluzionat că alprazolamul este cea mai frecventă benzodiazepină utilizată recreațional, urmată de clonazepam, lorazepam și diazepam.[129]

Persoanele care prezintă un risc foarte ridicat de abuz și de dependență sunt cele cu istoric de alcoolism sau abuz și/sau dependență de droguri[130][131] și persoanele cu tulburare de personalitate borderline.[132]

Alprazolamul, utilizat în mod abuziv, ca drog recreațional, este administrat oral, dar și sub formă injectabilă, ceea ce prezintă un risc foarte mare din cauza hidrofiliei scăzute (induce probleme grave la nivel arterial), sau este prizat. Este adesea asociat cu psihedelice, precum LSD, pentru eliminarea panicii, cu cocaină, amfetamine sau MDMA pentru somnolență, sau cu marijuana, opioide, etanol sau heroină pentru potențarea relaxării.[133] În oricare dintre cazuri, supradozarea poate induce deces datorită potențării efectelor adverse de deprimare. Utilizarea asociată a drogurilor puternic deprimante ale sistemului nervos central reprezintă o mare problemă de sănătate, deoarece în acest caz se poate atinge rapid o supradoză, care poate evolua cu depresie respiratorie fatală.[134][135]

Există cazuri relatate de administrare injectabilă a alprazolamului, însă această metodă conduce la distrugerea severă a vaselor de sânge cu posibilitatea obstrucției, emboliei și a necrozei țesutului muscular cu rabdomioliză.[136] Alprazolamul este un compus puțin hidrofil, astfel că pulberea sa nu se dizolvă complet, ci formează o suspensie (solubilitatea sa în apă este 40 µg/ml la un pH = 7).[137] După cum s-a mai menționat, o altă metodă utilizată este prizarea pulberii de alprazolam.[133][138] Mai rar, au existat raportări ale formulării alprazolamului pe hârtie, în mod similar cu LSD-ul.[139]

Cultura populară

modificare

Există mai mulți termeni de argou utilizați pentru alprazolam, mulți dintre aceștia regăsindu-se în limba engleză. Cei mai frecvenți sunt versiuni modificate ale denumirii comerciale populare, „Xanax”, precum: Xannies (sau Xanies) și echivalentul fonetic Zannies;[140][141] fac referire la clasa de medicamente: benzo(s); sau la aspectul acestora: bars, Xanbars, Z-bars, blues, etc.[142][143][144][145]

Reguli de prescriere

modificare

Statutul legat al acestei substanțe variază în funcție de regiune:

  • Conform legislației din România, alprazolamul se regăsește în tabelul III pentru substanțe stupefiante și psihotrope care prezintă interes în medicină, fiind clasificat ca psihotrop. De aceea, eliberarea din farmacie a produselor farmaceutice ce conțin alprazolam necesită un control mai strict și un formular special de culoare verde care se reține la eliberare.[10][146]
  • În Statele Unite ale Americii, alprazolamul este un medicament eliberat pe bază de prescripție medicală și se află sub controlul Schedule IV din Controlled Substances Act implementat de Drug Enforcement Administration.[147]
  • În Regatul Unit, benzodiazepinele sunt substanțe de clasa C (Schedule 4).[148] Totuși, alprazolamul nu este disponibil la National Health Service și poate fi obținut doar pe bază de prescripție privată.[149]
  • În Germania, alprazolamul se poate prescrie normal în doze de până la 1 mg, însă doze mai mari corespund Anlage III și necesită un formular special de prescripție.[150]

La nivel internațional, alprazolamul este inclus în tabelul IV implementat ca urmare a Convenției asupra substanțelor psihotrope din anul 1971.[151][152]

Referințe

modificare
  1. ^ a b c d alprazolam (în engleză), Global Substance Registration System, accesat în  
  2. ^ a b CAS Common Chemistry, accesat în  
  3. ^ a b c d e f g h i j k l „Alprazolam”, alprazolam (în engleză), PubChem, accesat în  
  4. ^ a b Alprazolam (în engleză), ChemSpider, accesat în  
  5. ^ a b alprazolam (în engleză), ChEBI, accesat în  
  6. ^ a b ALPRAZOLAM (în engleză), ChEMBL, accesat în  
  7. ^ a b Alprazolam (în engleză), DrugBank,  
  8. ^ a b c d e f g h i „Alprazolam Monograph for Professionals”. The American Society of Health-System Pharmacists. Accesat în . 
  9. ^ a b „Alprazolam”, alprazolam (în engleză), PubChem, accesat în  
  10. ^ a b c „Legea nr. 339 din 29 noiembrie 2005 privind regimul juridic al plantelor, substanțelor și preparatelor stupefiante și psihotrope”, Portal Legislativ, accesat în  
  11. ^ „Product(s) containing alprazolam”. The American Society of Health-System Pharmacists. Accesat în . 
  12. ^ a b c d e f g h i j k l m „Rezumatul caracteristicilor produsului - Xanax comprimate (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg)” (PDF). Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România. Accesat în . 
  13. ^ „Who Discovered Xanax?”, The Recovery Village, , accesat în  
  14. ^ Goldberg, Raymond (). Drugs Across the Spectrum (în engleză). Cengage Learning. p. 195. ISBN 9781111782009. 
  15. ^ a b Work Group on Panic Disorder (ianuarie 2009). APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder (PDF). 1 (ed. 2nd). doi:10.1176/appi.books.9780890423905.154688. ISBN 978-0-89042-385-1. 
  16. ^ Pavuluri MN, Janicak PG, Marder SR (). Principles and Practice of Psychopharmacotherapy (ed. 5th). Philadelphia, PA: Wolters Kluwer Health/ Lippincott Williams & Wilkins. p. 535. ISBN 978-1-60547-565-3. 
  17. ^ a b c d Moylan S, Giorlando F, Nordfjærn T, Berk M (martie 2012). „The role of alprazolam for the treatment of panic disorder in Australia” (PDF). The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 46 (3): 212–24. doi:10.1177/0004867411432074. PMID 22391278. 
  18. ^ a b Dodds TJ (martie 2017). „Prescribed Benzodiazepines and Suicide Risk: A Review of the Literature”. The Primary Care Companion for CNS Disorders. 19 (2). doi:10.4088/PCC.16r02037. PMID 28257172. 
  19. ^ a b Verster JC, Volkerts ER (). „Clinical pharmacology, clinical efficacy, and behavioral toxicity of alprazolam: a review of the literature”. CNS Drug Reviews. 10 (1): 45–76. doi:10.1111/j.1527-3458.2004.tb00003.x. PMC 6741717  . PMID 14978513. 
  20. ^ Mandrioli, R.; Mercolini, L.; Raggi, M. A. (). „Benzodiazepine Metabolism: An Analytical Perspective”. Current Drug Metabolism. 9 (8): 827–844. doi:10.2174/138920008786049258. PMID 18855614. 
  21. ^ a b „Alprazolam”. DrugBank - Canadian Institutes of Health Research. Accesat în februarie 2020. 
  22. ^ a b Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (). Analogue-based Drug Discovery (în engleză). John Wiley & Sons. p. 536. ISBN 9783527607495. 
  23. ^ a b c Wick JY (). „The History of Benzodiazepines”. The Consultant Pharmacist. 28 (9): 538–548. doi:10.4140/tcp.n.2013.538. 
  24. ^ a b „In Pictures: The Most Popular Prescription Drugs”. Forbes. Accesat în . 
  25. ^ „The Top 300 of 2019”. clincalc.com. Accesat în . 
  26. ^ a b c d e f g „Xanax (Alprazolam)”. RxList. . 
  27. ^ a b c d e „FDA approved labeling for Xanax revision 08/23/2011” (PDF). Federal Drug Administration. . p. 4. Accesat în . 
  28. ^ Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ (octombrie 2002). „World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders”. The World Journal of Biological Psychiatry. 3 (4): 171–99. doi:10.3109/15622970209150621. PMID 12516310. 
  29. ^ van Marwijk H, Allick G, Wegman F, Bax A, Riphagen II (iulie 2012). van Marwijk, Harm, ed. „Alprazolam for depression” (PDF). The Cochrane Database of Systematic Reviews. 7 (7): CD007139. doi:10.1002/14651858.CD007139.pub2. PMC 6769182  . PMID 22786504. Arhivat din original (PDF) la . Accesat în . 
  30. ^ Lydiard RB, Laraia MT, Ballenger JC, Howell EF (mai 1987). „Emergence of depressive symptoms in patients receiving alprazolam for panic disorder”. The American Journal of Psychiatry. 144 (5): 664–5. doi:10.1176/ajp.144.5.664. PMID 3578580. 
  31. ^ „Xanax”. Netdoctor.co.uk. NetDoctor. . Arhivat din original la . Accesat în . 
  32. ^ a b „Alprazolam”. British National Formulary. . Arhivat din original la . Accesat în . 
  33. ^ Williams D, McBride AJ (). „The drug treatment of alcohol withdrawal symptoms: a systematic review”. Alcohol & Alcoholism. 33 (2): 103–115. doi:10.1093/oxfordjournals.alcalc.a008365. PMID 9566471. 
  34. ^ Tsavaris N, Tsoutsos H, Bacoyannis C, Mylonakis N, Karvounis N, Kozatsani-Halividi D, Tsaroucha-Noutsou E, Klinaki A, Kosmidis P (). „Antiemetic efficacy of alprazolam in carboplatin-induced emesis”. Chemotherapy. 37 (5): 364–70. doi:10.1159/000238880. PMID 1804597. 
  35. ^ Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA, Vennat B, Llorca PM, Eschalier A (noiembrie 2009). „Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome”. Annales Pharmaceutiques Francaises. 67 (6): 408–13. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604. 
  36. ^ Hori A (februarie 1998). „Pharmacotherapy for personality disorders”. Psychiatry and Clinical Neurosciences. 52 (1): 13–9. doi:10.1111/j.1440-1819.1998.tb00967.x. PMID 9682928. 
  37. ^ Gardner DL, Cowdry RW (ianuarie 1985). „Alprazolam-induced dyscontrol in borderline personality disorder”. The American Journal of Psychiatry. 142 (1): 98–100. doi:10.1176/ajp.142.1.98. PMID 2857071. 
  38. ^ Kozená L, Frantik E, Horváth M (mai 1995). „Vigilance impairment after a single dose of benzodiazepines”. Psychopharmacology. 119 (1): 39–45. doi:10.1007/BF02246052. PMID 7675948. 
  39. ^ a b „Alprazolam – Oral (Xanax) Side Effects, Medical Uses, and Drug Interactions”. Medicinenet.com. MedicineNet. iulie 2005. Arhivat din original la . Accesat în . 
  40. ^ Cassano GB, Toni C, Petracca A, Deltito J, Benkert O, Curtis G, Hippius H, Maier W, Shera D, Klerman G (martie 1994). „Adverse effects associated with the short-term treatment of panic disorder with imipramine, alprazolam or placebo” (PDF). European Neuropsychopharmacology. 4 (1): 47–53. doi:10.1016/0924-977X(94)90314-X. hdl:2027.42/31721. PMID 8204996. 
  41. ^ Elie R, Lamontagne Y (iunie 1984). „Alprazolam and diazepam in the treatment of generalized anxiety”. Journal of Clinical Psychopharmacology. 4 (3): 125–9. doi:10.1097/00004714-198406000-00002. PMID 6145726. 
  42. ^ a b Rawson NS, Rawson MJ (). „Acute adverse event signalling scheme using the Saskatchewan Administrative health care utilization datafiles: results for two benzodiazepines”. Canadian Journal of Clinical Pharmacology. 6 (3): 159–66. PMID 10495368. 
  43. ^ a b „Alprazolam – Complete Medical Information Regarding This Treatment of Anxiety Disorders”. Medicinenet.com. MedicineNet. Accesat în . 
  44. ^ a b Barbee JG (octombrie 1993). „Memory, benzodiazepines, and anxiety: integration of theoretical and clinical perspectives”. The Journal of Clinical Psychiatry. 54 Suppl (Suppl): 86–97; discussion 98–101. PMID 8262893. 
  45. ^ „Side Effects”. Mayo Clinic. . Accesat în . 
  46. ^ a b c Michel L, Lang JP (). „[Benzodiazepines and forensic aspects]” [Benzodiazepines and Forensic Aspects]. L'Encephale (în franceză). 29 (6): 479–85. PMID 15029082. 
  47. ^ a b c „Alprazolam Side Effects, Interactions and Information”. Drugs.com. Arhivat din original la . Accesat în . 
  48. ^ Noyes R, DuPont RL, Pecknold JC, Rifkin A, Rubin RT, Swinson RP, Ballenger JC, Burrows GD (mai 1988). „Alprazolam in panic disorder and agoraphobia: results from a multicenter trial. II. Patient acceptance, side effects, and safety”. Archives of General Psychiatry. 45 (5): 423–8. doi:10.1001/archpsyc.1988.01800290037005. PMID 3358644. 
  49. ^ Kripke DF (februarie 2016). „Mortality Risk of Hypnotics: Strengths and Limits of Evidence” (PDF). Drug Safety. 39 (2): 93–107. doi:10.1007/s40264-015-0362-0. PMID 26563222. 
  50. ^ Patorno E, Glynn RJ, Levin R, Lee MP, Huybrechts KF (). „Benzodiazepines and risk of all cause mortality in adults: cohort study”. BMJ (în engleză). 358 (j2941). doi:10.1136/bmj.j2941. PMC 5499256  . PMID 28684397. 
  51. ^ Rapaport M, Braff DL (ianuarie 1985). „Alprazolam and hostility”. The American Journal of Psychiatry. 142 (1): 146a–146. doi:10.1176/ajp.142.1.146a. PMID 2857070. 
  52. ^ Arana GW, Pearlman C, Shader RI (martie 1985). „Alprazolam-induced mania: two clinical cases”. The American Journal of Psychiatry. 142 (3): 368–9. doi:10.1176/ajp.142.3.368. PMID 2857534. 
  53. ^ Strahan A, Rosenthal J, Kaswan M, Winston A (iulie 1985). „Three case reports of acute paroxysmal excitement associated with alprazolam treatment”. The American Journal of Psychiatry. 142 (7): 859–61. CiteSeerX 10.1.1.461.6316  . doi:10.1176/ajp.142.7.859. PMID 2861755. 
  54. ^ Reddy J, Khanna S, Anand U, Banerjee A (august 1996). „Alprazolam-induced hypomania”. The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 30 (4): 550–2. CiteSeerX 10.1.1.941.5119  . doi:10.3109/00048679609065031. PMID 8887708. 
  55. ^ Béchir M, Schwegler K, Chenevard R, Binggeli C, Caduff C, Büchi S, Buddeberg C, Lüscher TF, Noll G (iulie 2007). „Anxiolytic therapy with alprazolam increases muscle sympathetic activity in patients with panic disorders”. Autonomic Neuroscience. 134 (1–2): 69–73. doi:10.1016/j.autneu.2007.01.007. PMID 17363337. 
  56. ^ „Xanax (Alprazolam) Drug Information: Uses, Side Effects, Drug Interactions and Warnings”. RxList. iulie 2008. p. 8. Arhivat din original la . Accesat în . 
  57. ^ Oo CY, Kuhn RJ, Desai N, Wright CE, McNamara PJ (septembrie 1995). „Pharmacokinetics in lactating women: prediction of alprazolam transfer into milk”. British Journal of Clinical Pharmacology. 40 (3): 231–6. doi:10.1111/j.1365-2125.1995.tb05778.x. PMC 1365102  . PMID 8527284. 
  58. ^ Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T (ianuarie 2002). „Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate, and the nursing infant” (PDF). Psychiatric Services. 53 (1): 39–49. doi:10.1176/appi.ps.53.1.39. PMID 11773648. 
  59. ^ García-Algar O, López-Vílchez MA, Martín I, Mur A, Pellegrini M, Pacifici R, Rossi S, Pichini S (). „Confirmation of gestational exposure to alprazolam by analysis of biological matrices in a newborn with neonatal sepsis”. Clinical Toxicology. 45 (3): 295–8. doi:10.1080/15563650601072191. PMID 17453885. 
  60. ^ Einarson A, Selby P, Koren G (ianuarie 2001). „Abrupt discontinuation of psychotropic drugs during pregnancy: fear of teratogenic risk and impact of counselling”. Journal of Psychiatry & Neuroscience. 26 (1): 44–8. PMC 1408034  . PMID 11212593. 
  61. ^ a b „Alprazolam Dosage”. The American Society of Health-System Pharmacists. Accesat în februarie 2020. 
  62. ^ Isbister GK, O'Regan L, Sibbritt D, Whyte IM (iulie 2004). „Alprazolam is relatively more toxic than other benzodiazepines in overdose”. British Journal of Clinical Pharmacology. 58 (1): 88–95. doi:10.1111/j.1365-2125.2004.02089.x. PMC 1884537  . PMID 15206998. 
  63. ^ a b Rai Cornell (). „Xanax Overdose”. Drug Abuse (în engleză). Arhivat din original la . Accesat în . 
  64. ^ An H, Godwin J (decembrie 2016). „Flumazenil in benzodiazepine overdose”. British Journal of Clinical Pharmacology. 188 (17-18): E537. doi:10.1503/cmaj.160357. PMC 5135539  . PMID 27920113. 
  65. ^ „DEA Brief Benzodiazepines”. Arhivat din original la . Accesat în . Given the millions of prescriptions written for benzodiazepines (about 100 million in 1999), relatively few individuals increase their dose on their own initiative or engage in drug-seeking behavior. 
  66. ^ a b Stahl S (). Essential Pharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge: Cambridge University Press. ISBN 978-0-521-42620-6. [necesită pagina]
  67. ^ Juergens SM, Morse RM (mai 1988). „Alprazolam dependence in seven patients”. The American Journal of Psychiatry. 145 (5): 625–7. doi:10.1176/ajp.145.5.625. PMID 3258735. 
  68. ^ Klein E (). „The role of extended-release benzodiazepines in the treatment of anxiety: a risk-benefit evaluation with a focus on extended-release alprazolam” . The Journal of Clinical Psychiatry. 63 Suppl 14 (Suppl 14): 27–33. PMID 12562116. 
  69. ^ a b Ashton, Heather (august 2002). „The Ashton Manual – Benzodiazepines: How They Work and How to Withdraw”. Benzo.org.uk. Accesat în . 
  70. ^ Closser MH, Brower KJ (). „Treatment of alprazolam withdrawal with chlordiazepoxide substitution and taper” (PDF). Journal of Substance Abuse Treatment. 11 (4): 319–23. doi:10.1016/0740-5472(94)90042-6. hdl:2027.42/31476. PMID 7966502. 
  71. ^ Fyer AJ, Liebowitz MR, Gorman JM, Campeas R, Levin A, Davies SO, Goetz D, Klein DF (martie 1987). „Discontinuation of alprazolam treatment in panic patients”. The American Journal of Psychiatry. 144 (3): 303–8. doi:10.1176/ajp.144.3.303. PMID 3826428. 
  72. ^ Breier A, Charney DS, Nelson JC (decembrie 1984). „Seizures induced by abrupt discontinuation of alprazolam”. The American Journal of Psychiatry. 141 (12): 1606–7. doi:10.1176/ajp.141.12.1606. PMID 6150649. 
  73. ^ Noyes R, Perry PJ, Crowe RR, Coryell WH, Clancy J, Yamada T, Gabel J (ianuarie 1986). „Seizures following the withdrawal of alprazolam”. The Journal of Nervous and Mental Disease. 174 (1): 50–2. doi:10.1097/00005053-198601000-00009. PMID 2867122. 
  74. ^ Levy AB (ianuarie 1984). „Delirium and seizures due to abrupt alprazolam withdrawal: case report”. The Journal of Clinical Psychiatry. 45 (1): 38–9. PMID 6141159. 
  75. ^ „Rezumatul caracteristicilor produsului - Frontin 1 mg comprimate” (PDF). Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România. Arhivat din original (PDF) la . Accesat în februarie 2020. 
  76. ^ Schatzberg A, DeBattista C (). Manual of Clinical Psychopharmacology. Washington, DC: American Psychiatric Pub. p. 391. ISBN 978-1-58562-209-2. Accesat în . 
  77. ^ Wolf B, Griffiths RR (decembrie 1991). „Physical dependence on benzodiazepines: differences within the class”. Drug and Alcohol Dependence. 29 (2): 153–6. doi:10.1016/0376-8716(91)90044-Y. PMID 1686752. 
  78. ^ Higgitt A, Fonagy P, Lader M (). „The natural history of tolerance to the benzodiazepines”. Psychological Medicine. Monograph Supplement. 13: 1–55. doi:10.1017/S0264180100000412. PMID 2908516. 
  79. ^ Otani K (). „[Cytochrome P450 3A4 and Benzodiazepines]”. Seishin Shinkeigaku Zasshi = Psychiatria et Neurologia Japonica (în japoneză). 105 (5): 631–42. PMID 12875231. 
  80. ^ Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, Durol AL, Daily JP, Graf JA, Mertzanis P, Hoffman JL, Shader RI (aprilie 2000). „Alprazolam-ritonavir interaction: implications for product labeling”. Clin Pharmacol Ther. 67 (4): 335–41. doi:10.1067/mcp.2000.105757. PMID 10801241. 
  81. ^ Dresser GK, Spence JD, Bailey DG (ianuarie 2000). „Pharmacokinetic-pharmacodymic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition”. Clinical Pharmacokinetics. 38 (1): 41–57. doi:10.2165/00003088-200038010-00003. PMID 10668858. 
  82. ^ a b c d e Greenblatt DJ, Wright CE (iunie 1993). „Clinical pharmacokinetics of alprazolam. Therapeutic implications”. Clinical Pharmacokinetics. 24 (6): 453–71. doi:10.2165/00003088-199324060-00003. PMID 8513649. 
  83. ^ Wang JS, DeVane CL (). „Pharmacokinetics and drug interactions of the sedative hypnotics” (PDF). Psychopharmacology Bulletin. 37 (1): 10–29. doi:10.1007/BF01990373. PMID 14561946. Arhivat din original (PDF) la . 
  84. ^ „FDA SPL Approved Application Filing for NDC Code 0228-3083 (Alprazolam by Actavis Elizabeth LLC)”. 
  85. ^ Back DJ, Orme ML (iunie 1990). „Pharmacokinetic drug interactions with oral contraceptives”. Clinical Pharmacokinetics. 18 (6): 472–84. doi:10.2165/00003088-199018060-00004. PMID 2191822. 
  86. ^ Almeida JC, Grimsley EW (). „Coma from the health food store: interaction between kava and alprazolam”. Annals of Internal Medicine. 125 (11): 940–1. doi:10.7326/0003-4819-125-11-199612010-00023. PMID 8967683. 
  87. ^ Izzo AA, Ernst E (). „Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: a systematic review”. Drugs. 61 (15): 2163–75. doi:10.2165/00003495-200161150-00002. PMID 11772128. 
  88. ^ Izzo AA (martie 2004). „Drug interactions with St. John's Wort (Hypericum perforatum): a review of the clinical evidence”. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 42 (3): 139–48. doi:10.5414/CPP42139. PMID 15049433. 
  89. ^ Madabushi R, Frank B, Drewelow B, Derendorf H, Butterweck V (martie 2006). „Hyperforin in St. John's wort drug interactions”. European Journal of Clinical Pharmacology. 62 (3): 225–33. doi:10.1007/s00228-006-0096-0. PMID 16477470. 
  90. ^ Izzo AA, Ernst E (). „Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: an updated systematic review”. Drugs. 69 (13): 1777–98. doi:10.2165/11317010-000000000-00000. PMID 19719333. 
  91. ^ Welch TR, Rumack BH, Hammond K (). „Clonazepam overdose resulting in cyclic coma”. Clinical Toxicology. 10 (4): 433–6. doi:10.3109/15563657709046280. PMID 862377. 
  92. ^ a b Whyte, IM (). „Benzodiazepines”. Medical toxicology. Philadelphia: Williams & Wilkins. pp. 811–22. ISBN 978-0-7817-2845-4. 
  93. ^ el-Khordagui LK, Saleh AM, KhalIl SA (). „Adsorption of benzodiazepines on charcoal and its correlation with in vitro and in vivo data”. Pharmaceutica Acta Helvetiae. 62 (1): 28–32. PMID 2882522. 
  94. ^ Seger DL (). „Flumazenil--treatment or toxin”. Journal of Toxicology. Clinical Toxicology. 42 (2): 209–16. doi:10.1081/CLT-120030946. PMID 15214628. 
  95. ^ Nelson, LH; Flomenbaum N; Goldfrank LR; Hoffman RL; Howland MD; Neal AL (). „Antidotes in depth: Flumazenil”. Goldfrank's toxicologic emergencies (ed. 8th). New York: McGraw-Hill. pp. 1112–7. ISBN 978-0-07-147914-1. 
  96. ^ Isbister GK, O'Regan L, Sibbritt D, Whyte IM (). „Alprazolam is relatively more toxic than other benzodiazepines in overdose”. British Journal of Clinical Pharmacology (în engleză). 58: 88–95. doi:10.1111/j.1365-2125.2004.02089.x. PMC 1884537  . PMID 15206998. 
  97. ^ Masiulis S et al (2019). Nature. Vol 565, pages 454–459
  98. ^ „Alprazolam”. The Drug Classroom. Arhivat din original la . Accesat în . 
  99. ^ Huybrechts, I (). „The pharmacology of alprazolam: a review”. Clinical Therapeutics. 13 (1): 100–17. PMID 2029716. 
  100. ^ Skelton KH, Nemeroff CB, Owens MJ (octombrie 2004). „Spontaneous withdrawal from the triazolobenzodiazepine alprazolam increases cortical corticotropin-releasing factor mRNA expression”. The Journal of Neuroscience. 24 (42): 9303–12. doi:10.1523/JNEUROSCI.1737-04.2004. PMC 6730084  . PMID 15496666. 
  101. ^ Chouinard G (). „Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound” . The Journal of Clinical Psychiatry. 65 Suppl 5 (Suppl 5): 7–12. PMID 15078112. 
  102. ^ Andrew, Hitchings (). Top 100 drugs : clinical pharmacology and practical prescribing. Lonsdale, Dagan,, Burrage, Daniel,, Baker, Emma. Edinburgh. ISBN 9780702055164. OCLC 864676781. 
  103. ^ Huybrechts, I. (ianuarie 1991). „The pharmacology of alprazolam: a review”. Clinical Therapeutics. 13 (1): 100–117. ISSN 0149-2918. PMID 2029716. 
  104. ^ White G, Gurley DA (februarie 1995). „Alpha subunits influence Zn block of gamma 2 containing GABAA receptor currents”. NeuroReport. 6 (3): 461–4. doi:10.1097/00001756-199502000-00014. PMID 7766843. 
  105. ^ Arvat E, Giordano R, Grottoli S, Ghigo E (septembrie 2002). „Benzodiazepines and anterior pituitary function”. Journal of Endocrinological Investigation. 25 (8): 735–47. doi:10.1007/bf03345110. PMID 12240908. 
  106. ^ Bentué-Ferrer D, Reymann JM, Tribut O, Allain H, Vasar E, Bourin M (februarie 2001). „Role of dopaminergic and serotonergic systems on behavioral stimulatory effects of low-dose alprazolam and lorazepam”. European Neuropsychopharmacology. 11 (1): 41–50. doi:10.1016/S0924-977X(00)00137-1. PMID 11226811. 
  107. ^ Giardino L, Zanni M, Pozza M, Bettelli C, Covelli V (martie 1998). „Dopamine receptors in the striatum of rats exposed to repeated restraint stress and alprazolam treatment”. European Journal of Pharmacology. 344 (2–3): 143–7. doi:10.1016/s0014-2999(97)01608-7. PMID 9600648. 
  108. ^ „Alprazolam Dosage, Uses, Overdose Info and More”. RXwiki.com. . Accesat în . 
  109. ^ a b „Nomenclatorul medicamentelor pentru uz uman - Alprazolamum”, Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale, accesat în  
  110. ^ „Alprazolam Oral Solution”. The American Society of Health-System Pharmacists. Accesat în februarie 2020. 
  111. ^ „Rezumatul caracteristicilor produsului - Alprazolam Atb 0,25 mg comprimate” (PDF). Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România. Accesat în . 
  112. ^ a b c Ruben, Vardanyan; Hruby Victor (). Synthesis of Essential Drugs (în engleză) (ed. 1). Elsevier Science. pp. 76–77. ISBN 9780444521668. 
  113. ^ a b Maryadele J. O'Neil, Ann Smith, Patricia E. Heckelman, Susan Budavari (2013). The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. Cambridge, Regatul Unit: Royal Society of Chemistry, p. 58; ISBN 9780911910131
  114. ^ a b Jackson Jun Hester. „Patent US3709898A - Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates”. Google Patents. Accesat în . 
  115. ^ a b c Jackson B. Hester, Jr., Patent US3987052A - 6-Phenyl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines, Google Patents, accesat în  
  116. ^ a b Jackson Boling Jun Hester. „Patent DE2012190A1- new benzodiazepine derivatives”. Google Patents. Accesat în . 
  117. ^ Walser, A, Zenchoff G (). „Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. 81. s-Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines by oxidative cyclization of hydrazones”. Journal of Medicinal Chemistry. 20 (12): 1694–1697. doi:10.1021/jm00222a035. 
  118. ^ Baselt R (). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (ed. 9th). Seal Beach, CA: Biomedical Publications. pp. 45–48. ISBN 978-0-9626523-8-7. 
  119. ^ a b VonVoigtlander PF, Straw RN (). „Alprazolam: Review of pharmacological, pharmacokinetic, and clinical data”. Drug Development Research. 6 (1): 1–12. doi:10.1002/ddr.430060102. 
  120. ^ Hester JB, Rudzik AD, Kamdar BV (). „6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines which have central nervous system depressant activity”. Journal of Medicinal Chemistry. 14 (11): 1078–1081. doi:10.1021/jm00293a015. 
  121. ^ Nakajima R, Hattori C, Nagawa Y (august 1971). „Structure-activity relationship of s-triazolo-1,4-benzodiazepines in central nervous depressant action”. The Japanese Journal of Pharmacology. 21 (4): 489–495. doi:10.1254/jjp.21.489. PMID 5315779. 
  122. ^ „Alprazolam - American Chemical Society”. American Chemical Society. . Accesat în . 
  123. ^ Staff, CNN/Money. It's official: Pfizer buys Pharmacia. 16 aprilie 2003; accesat pe 21 februarie 2020
  124. ^ „Definition of ALPRAZOLAM”. Merriam-webster.com. Accesat în . 
  125. ^ „Benzodiazepine Names”. Non-benzodiazepines.org.uk. Arhivat din original la . Accesat în . 
  126. ^ Soumerai SB, Simoni-Wastila L, Singer C, Mah C, Gao X, Salzman C, Ross-Degnan D (iulie 2003). „Lack of relationship between long-term use of benzodiazepines and escalation to high dosages”. Psychiatric Services. 54 (7): 1006–11. doi:10.1176/appi.ps.54.7.1006. PMID 12851438. 
  127. ^ Goodnough, Abby (). „Abuse of Xanax Leads a Clinic to Halt Supply”. New York Times. The Centers for Disease Control and Prevention last year reported an 89 percent increase in emergency room visits nationwide related to nonmedical benzodiazepine use between 2004 and 2008. 
  128. ^ Galanter M (). The American Psychiatric Publishing Textbook of Substance Abuse Treatment (ed. 4th). American Psychiatric Publishing. p. 222. ISBN 978-1-58562-276-4. Accesat în . 
  129. ^ a b „Drug Abuse Warning Network, 2006: National Estimates of Drug-Related Emergency Department Visits” (PDF). U.S. Department of Health and Human Services. Substance Abuse and Mental Health Services Administration. . Arhivat din original (PDF) la . Accesat în . 
  130. ^ Ballenger JC (decembrie 1984). „Psychopharmacology of the anxiety disorders”. The Psychiatric Clinics of North America. 7 (4): 757–71. doi:10.1016/S0193-953X(18)30728-7. PMID 6151647. 
  131. ^ Ciraulo DA, Barnhill JG, Greenblatt DJ, Shader RI, Ciraulo AM, Tarmey MF, Molloy MA, Foti ME (septembrie 1988). „Abuse liability and clinical pharmacokinetics of alprazolam in alcoholic men”. The Journal of Clinical Psychiatry. 49 (9): 333–7. PMID 3417618. 
  132. ^ Vorma H, Naukkarinen HH, Sarna SJ, Kuoppasalmi KI (). „Predictors of benzodiazepine discontinuation in subjects manifesting complicated dependence”. Substance Use & Misuse. 40 (4): 499–510. doi:10.1081/JA-200052433. PMID 15830732. 
  133. ^ a b Xanax/Alprazolam - Utilizare în regim de drog, Romanian Harm Reduction Network, accesat în  
  134. ^ Walker BM, Ettenberg A (aprilie 2003). „The effects of alprazolam on conditioned place preferences produced by intravenous heroin”. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 75 (1): 75–80. doi:10.1016/S0091-3057(03)00043-1. PMID 12759115. 
  135. ^ „OSAM-O-GRAM Highlights of Statewide Drug Use Trends” (PDF). Ohio, US: Wright State University and the University of Akron. ianuarie 2008. Arhivat din original (PDF) la . Accesat în . 
  136. ^ Wang EC, Chew FS (). „MR Findings of Alprazolam Injection into the Femoral Artery with Microembolization and Rhabdomyolysis”. Radiology Case Reports. 1 (3): 99–102. doi:10.2484/rcr.v1i3.33. PMC 4891562  . PMID 27298694. 
  137. ^ „DB00404 (Alprazolam)”. Canada: DrugBank. . Arhivat din original la . Accesat în . 
  138. ^ Sheehan MF, Sheehan DV, Torres A, Coppola A, Francis E (). „Snorting benzodiazepines”. The American Journal of Drug and Alcohol Abuse. 17 (4): 457–68. doi:10.3109/00952999109001605. PMID 1684083. 
  139. ^ „Intelligence Alert – Xanax Blotter Paper in Bartlesville, Oklahoma” (Microgram Bulletin). US Drug Enforcement Administration. mai 2008. Arhivat din original la . 
  140. ^ Mesibov, Ginnie (). Outer Strength, Inner Strength. Xulon Press. p. 213. ISBN 9781594675041. Some people sell Xanax on the street for ten or fifteen dollars a pill. They call them Xannies. 
  141. ^ Curry, Mark (). Dancing with the Devil: How Puff Burned the Bad Boys of Hip-hop. NewMark Books. p. 120. ISBN 9780615276502. 
  142. ^ „Street Terms for Xanax”. Axisresidentialtreatment.com. Arhivat din original la . Accesat în . 
  143. ^ „Street Names for Alprazolam”. Alprazolamaddictionhelp.com. Arhivat din original la . Accesat în . 
  144. ^ FDA (). „Both opioids and benzodiazepines depress the central nervous system (CNS). FDA Drug Safety Communication: FDA warns about serious risks and death when combining opioid pain or cough medicines with benzodiazepines; requires its strongest warning”. fda.gov. ("Additional Information for Patients > bullet 5"). Accesat în . Do not take opioid pain medicines with benzodiazepines or other medicines that depress the CNS without discussing it with your health Do not take opioid pain medicines with benzodiazepines or other medicines that depress the CNS without discussing it with your health care professional. Do not take opioid cough medicines with benzodiazepines or other medicines that depress the CNS professional. Do not take opioid cough medicines with benzodiazepines or other medicines that depress the CNS 
  145. ^ „Xanax® (Alprazolam) Drug Slang/Code Words”. MPR. Accesat în . 
  146. ^ „Regimul juridic al plantelor, substanțelor și preparatelor stupefiante și psihotrope”. Casa Județeană de Asigurări de Sănătate Maramureș. Arhivat din original la . Accesat în . 
  147. ^ „DEA, Drug Scheduling”. DEA. Arhivat din original la . Accesat în . 
  148. ^ „Misuse of Drugs Act 1971 (c. 38)”. The UK Statute Law database. . 
  149. ^ British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (septembrie 2010). „4.1.2: Anxiolytics”. British National Formulary (BNF 60). United Kingdom: BMJ Group and RPS Publishing. p. 212. ISBN 978-0-85369-931-6. 
  150. ^ „Gesetz über den Verkehr mit Betäubungsmitteln (Betäubungsmittelgesetz - BtMG) Anlage III (zu § 1 Abs. 1) (verkehrsfähige und verschreibungsfähige Betäubungsmittel)” (în germană). Bundesministerium für Justiz und Verbraucherschutz. 
  151. ^ „List of Psychotropic Substances under International Control” (PDF). Incb.org. International Narcotics Control Board. august 2003. Arhivat din original (PDF) la . Accesat în . 
  152. ^ „Convenția asupra substanțelor psihotrope din 21.02.1971”. Lege5. Accesat în . 

Vezi și

modificare

Legături externe

modificare
 
Commons
Wikimedia Commons conține materiale multimedia legate de Alprazolam


Adus de la https://ro.wikipedia.org/w/index.php?title=Alprazolam&oldid=16359281